Ähnlich, aber nicht identisch Anforderungen an Biosimilars

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1 Ähnlich, aber nicht identisch Anforderungen an Biosimilars Dr. Frank Mathias, Vorsitzender VFA Bio Pressekonferenz 27. Oktober 2006

2 Sind wir identisch oder nur ähnlich? VFA Bio Oktober

3 VFA Bio Oktober Biotechnologisch hergestellte Moleküle sind einzigartig und sehr komplex Interferon Beta Molekulargewicht Dalton ASS MG 180 Dalton

4 VFA Bio Oktober Dies ist auch im Aufbau reflektiert Primäre Struktur: Amino Acid Sequence Sekundäre Struktur: Interaktion der Aminosäuren Tertiäre Struktur: Hydrophobe und hydrophile Interaktionen, Disulfid-Brücken und Posttranslationale Modifikationen Quartäre Struktur: Interaktionen mit anderen Proteinen

5 VFA Bio Oktober Chemische Arzneimittel vs. biotechnologisch hergestellte Arzneimittel Herstellungsprozeß Eigenschaften Chemische Arzneimittel Durch chemische Synthese hergestellt Einfache, klar definierte Struktur Leicht zu charakterisieren Niedriges Molekulargewicht (z.b. Imatinib mit 590 Da) Relativ stabil Üblicherweise oral angewendet Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel Aus lebenden Zellen hergestellt - Einzigartige Zelllinien von Bakterien und Säugetieren - Rekombinante Proteine Hochkomplexe Proteine Heterogene Struktur, analytisch schwer zu charakterisieren Mischungen verwandter Moleküle Sehr hohes Molekulargewicht (z.b. Rituximab mit Da) Variabel, umgebungsempfindlich Üblicherweise als Injektion verabreicht

6 VFA Bio Oktober Ein biotechnologisches Produkt ist einzigartig durch die verwendete Zelllinie Jeder Hersteller muss seine eigene, einzigartige Zelllinie finden Eine eigene Zelllinie herzustellen ist sehr kompliziert Mögliche Zelllinien werden hinsichtlich Wachstum, Anfälligkeit, Produktivität, genetischer Stabilität oder Reinheit der Proteine untersucht, verglichen und ausgewählt

7 VFA Bio Oktober Jeder Produktionsschritt beinhaltet für das Produkt sehr spezifische Faktoren Zeitspanne Tage 3-14 Tage 1-2 Tage 3-5 Tage 2-4 Wochen Produktionsschritt Zellwachstum Zellproduktion in Bioreaktoren Filtration und Zentrifugieren Reinigung durch Chromatographie Charakterisierung und Stabilität Produktspezifisch Zelllinie, Wachstumsmedium, Methode zur Zellvermehrung Zelllinie, Wachstumsmedium, Bioreaktor Bedingungen Exakte Arbeitsbedingungen Bindungs- und Elutionsbedingungen Methode, Reagenzien, Referenzstandards Gereinigtes Endprodukt Der Herstellungsprozeß ist das Produkt

8 VFA Bio Oktober Beispiel: verschiedene EPO α können deutlich voneinander abweichen Western Blot Analyse verschiedener Epo α Moleküle (Kontrolle: Eprex = E) Aufgrund der Komplexität des Moleküls und der Herstellung können Biosimilars niemals identisch mit dem Originalpräparat sein Quelle: Schellekens H, EJHP, 3/2004, Scientific Section, pp

9 Herstellungsprozess und Patientensicherheit Änderungen des Herstellungsprozesses können gravierende Auswirkungen auf die Sicherheit und/oder Qualität und Wirksamkeit des biotechnologisch hergestellten Arzneimittels haben. VFA Bio Oktober

10 Herstellungsprozess und Patientensicherheit: Beispiele Erythropoetin Interferon Das folgende Beispiel ist trotz langjähriger Erfahrungen des Originalherstellers mit seinem Biotech-Produkt und trotz großer Sorgfalt bei der Einführung von Änderungen passiert Gleichzeitige Änderung von Formulierung und Primärpackmittel Vermehrt Fälle einer besonders schweren Form der Anämie, die u.a. durch Antikörper gegen Erythropoetin ausgelöst werden ann (pure red cell aplasia/prca) VFA Bio Oktober Das folgende Beispiel betrifft das negative Votum der europäischen Zulassungsagentur EMEA zu einem Antrag für ein Interferon-Biosimilar Ablehnungsgründe waren u. a.: Unzureichende Stabilität des Wirkstoffes und Fertigarzneimittels Unzureichende Valdierung der Analysemethoden zur Bestimmung der Immunantwort

11 VFA Bio Oktober Sicherheit und Wirksamkeit: Das Dogma für Generika gilt daher nicht für Biosimilars Generika Bio- verfügbarkeit Sicherheit Wirksamkeit Bioverfügbarkeit? Biosimilars?? Sicherheit Wirksamkeit

12 Europäische Regelungen für Biosimilars Im Rahmen der Revision der EG-Arzneimittelgesetzgebung wurde 2004 u.a. eine Rechtsgrundlage für similar biological medicinal products (biosimilars) geschaffen. 2005/2006 hat das wissenschaftliche Gremium der europäischen Zulassungsagentur EMEA, der CHMP, eine Reihe allgemeiner (für Qualität, Wirksamkeit, Unbedenklichkeit) und spezifischer Leitlinien (z. B. für rekombinantes Humaninsulin) beschlossen. Dieses Regelwerk berücksichtigt in angemessener Weise die Besonderheiten bei Biosimilars. Bis Juni 2006 sind zwei Biosimilars (beides Somatropin-Präparate) zugelassen worden. VFA Bio Oktober

13 VFA Bio Oktober Forderungen von VFA Bio zu Biosimilars VFA Bio akzeptiert den Wettbewerb auch durch Biosimilars. Im Interesse der Patientensicherheit sind aber neben adäquaten Zulassungsstandards, wie sie in der EU vorliegen, auch erforderlich: Beobachtungsstudien nach der Zulassung von Biosimilars, um die Immunogenität und seltene Nebenwirkungen zu ermitteln Ein Wechsel von Original zu Biosimilars sollte nur mit ausdrücklicher ärztlicher Zustimmung möglich sein (keine automatische Substitution in der Apotheke) Biosimilars sollten eine eigene Wirkstoffbezeichnung (INN) aufweisen. Bei Parallelentwicklungen von Biotech-Präparaten durch Originalhersteller gilt das ebenso. Dies dient der Patientensicherheit durch Nachvollziehbarkeit, welches Präparat der Patient tatsächlich erhalten hat.