10 Jahre Biosimilars in Europa: Vom wissenschaftlichen Konzept zum wissenschaftlich-erfahrungsbasierten. Ansatz

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1 BfArM im Dialog zu Biosimilars 10 Jahre Biosimilars in Europa: Vom wissenschaftlichen Konzept zum wissenschaftlich-erfahrungsbasierten Andrea Laslop Scientific Office AGES Medizinmarktaufsicht, Wien, Austria BfArM im Dialog zu Biosimilars Bonn, 27. Juni 2016 Ansatz Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit GmbH

2 Gegenerklärung Ich nehme an dieser Konferenz als eigenständige Expertin teil und repräsentiere dabei weder die Österreichische Behörde für Arzneimittel und Medizinprodukte noch das Wissenschaftliche Komitee der EMA (CHMP) Die hier geäusserten Aussagen sind meine persönlichen Ansichten und dürfen nicht als im Sinne der oben genannten Institutionen gemacht interpretiert oder zitiert werden 2

3 Überblick Biosimilar Definition und Konzept Gesetzesgrundlage Europäische Leitlinien und Zulassungen Definition und allgemeine Zulassungskriterien Anforderungen an die präklinischen und klinischen Zulassungsunterlagen Präklinische Daten Klinische Daten Globale Entwicklungsprogramme Harmonisierung der Anforderungen Was ist in der Pipeline? Problemfelder 3

4 Regulator. Gesetzesgrundlage Gesetzgebung Legislatur der Europäischen Kommission seit 2004 eingeführt Direktive 2001/83/EC, in geänderter Fassung (2004/27/EC) Artikel 10.4 spezifisch für Biosimilars Implementierung Biosimilar Medicines Working Party (BMWP) (multidisziplinär, wurde 2005 etabliert) EMA Biosimilar Guidelines seit 2005 publiziert 3 allgemeine Guidelines 9 Produkt-spezifische Guidelines Zusätzliche Guidelines mit Relevanz auch für Biosimilars 4

5 EMA Biosimilar Guidelines GL on Similar Biological Medicinal Products ( Overarching GL ) GL on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance ( General GLs ) Quality Issues Non-Clinical / Clinical Issues ANNEX GUIDELINES (product class specific) Epoetin G-CSF Somatropin Insulin Interferon a LMWHeparin mabs FSH Inter- feron b Comparability manufact. change Immunogenicity proteins Immunogenicity mabs Comparability manufact. change, (non)-clinical 5

6 Biosimilar Zulassungen Bislang 23 Biosimilar-Produkte über EMA zugelassen 2 Somatropine 5 Erythropoetine 9 Filgrastime 3 Monoklonale Antikörper 2 Follitropine 1 Insulin glargin 1 Etanercept Derzeit 20 Biosimilar Produkte am Markt 2 später von Zulassungsinhabern zurückgezogen 1 vor Einführung 6

7 Definitionen Definition Biosimilar Biologisches Arzneimittel, das eine Version des aktiven Wirkstoffs enthält, der bereits als originäres biologischen Arzneimittel ( Referenzarzneimittel ) in der EEA zugelassen wurde Biosimilars Generika Biosimilars haben aufgrund des biologischen Herstellungsprozesses und der komplexen Molekülstruktur gewisse inhärente Variabilität und können daher nur ähnlich sein Generika haben einfachere chemische Strukturen und gelten als identisch mit ihren Referenzarzneimitteln Auch das biologische Referenzarzneimittel zeigt Variabiliät bes. bei unterschiedlichen Chargen bei Änderungen des Herstellungsprozesses nach Zulassung 7

8 Zulassungskriterien Grundprinzipien der Vergleichbarkeitsprüfung Umfangreiche Vergleichsprüfung auf allen Ebenen einer maßgeschneiderten Produkt-Entwicklung Dies muss für alle Bereiche Qualität Wirksamkeit Sicherheit im Vergleich zum Referenzprodukt gezeigt werden Der Vergleich muss unter sensitiven Bedingungen ablaufen Es geht nicht um den therapeutischen Nutzen per se wie in einem Entwicklungsprogramm für einen neuen Arzneistoff Stufenweiser Ansatz! Qualität Präklinik Klinik 8

9 Vergleichbarkeitsprüfung Weitere Grundprinzipien Für überzeugenden Nachweis der Biosimilarität zählt stets die Gesamtheit der Daten Aber Vorhandene Unterschiede auf Qualitätsebene müssen durch andere Daten ausgeräumt werden funktionelle in vitro Experimente besonders wichtig ( PD fingerprinting ) Große Unterschiede auf Qualitätsebene können nicht durch weniger sensitive Vergleiche aus der Klinik gerettet werden Verbesserung der Sensitivität des klinischen Vergleichs 9

10 Vergleichbarkeitsprüfung Vergleich auf klinischer Ebene Sensitives Modell sensitive Population sensitiver Endpunkt Indikation mit ausreichend belegter Effektgröße Statistische + klin. Begründung für Äquivalenzgrenzen Verwendete Dosis in sensitivem Bereich Gesunde Probanden oder Patienten, aber so gleichförmig als möglich Beachte bes. die Hintergrundtherapie in Patienten Kann sich durchaus unterscheiden vom normalerweise verlangten klinischen Endpunkt Surrogatendpunkt ist in der Regel weniger störanfällig Phase I Studie: PK und wenn möglich auch PD Vergleich Phase III Studie: Vergleich zur Wirksamkeit und Sicherheit 10

11 Präklinische Daten Stufenweises und Risiko-basiertes Vorgehen Schritt 1 in vitro Studien: immer erforderlich, immer zuerst sehr hoher Informationsgehalt der funktionellen Tests Schritt 2 Feststellung der Restunsicherheit Schritt 3 in vivo Studien: können erforderlich werden, z.b. bei Verwendung neuartiger Hilfsstoffe 11

12 Präklinische Daten Wichtige in vitro Daten Messung der biologischen Aktivität je nach den Eigenschaften des Produkts Im Allgemeinen vergleichende Studien der in vitro Funktion, wie etwa Bindung von Liganden/Rezeptoren Enzymatische oder Zell-basierte Tests Bindung an Zielantigen(e) von monoklonalen Antikörpern Bindung an Fc Rezeptoren und Komplement Fab-assoziierte Funktionen (Neutralisierung, Rezeptor-Aktivierung oder Rezeptor-Blockade) Fc-assoziierte Funktionen (ADCC und CDC, Komplement- Aktivierung) 12

13 Präklinische Daten Daten aus Tierversuchen wenn überhaupt, dann replace Nach Prinzip der 3Rs reduce refine Keine Studien in nichtrelevanten Spezies oder ohne ein relevantes Modell Keine off-target Toxizitäts- Studien! 13

14 Klinische Daten PK/PD Studien Stufenweises Vorgehen zum klinischen Vergleich Beginn mit PK Für i.v. Gabe primärer Endpunkt AUC KI % (adäquat?) - gleich- Für s.c. Gabe als coprimäre Endpunkte AUC & Cmax - -zeitig Sekundäre PK Endpunkte Tmax, Ctrough, clearance, etc. - PD Messung Sekundäre PD Endpunkte unspezifisch & supportiv (z.b. CRP, ESR)

15 Klinische Daten PK/PD Studien In manchen Fällen genügen PD-Daten als pivotale Evidenz für äquivalente Wirksamkeit Keine weitere Phase III Studie nötig Ebenfalls als Risiko-basiertes Vorgehen Wenn PD Surrogat-Endpunkte vorhanden sind z.b. ANC für Filgrastime, Insulin clamp Studie für Insuline, Virus- Load für Interferon a, MRI for Interferon b Aber Pivotale klinische Studien zur Wirksamkeit sind nach wie vor in vielen Fällen nötig (z.b. für biosimiläre Antikörper) 15

16 Klinische Daten Studien zur Wirksamkeit/Sicherheit Für Wirksamkeit Nachweis von Äquivalenz Besonders für komplexe Moleküle mit mehreren Wirkmechanismes und bei Fehlen guter Surrogat-Parameter Auch wegen bestehender Unsicherheit in Bewertung von Abwesenheit (oder Vorliegen) klinisch relevanter Unterschiede in Qualitätsattributen Cave: die klinische Studie ist weniger sensitiv als in vitro Tests Sorgfältige Auswahl des klinischen Krankheitsmodells!! Bestätigung von Biosimilarität aus vorhergehenden Vergleichen 16

17 Klinische Daten Studien zur Wirksamkeit/Sicherheit Im Großen und Ganzen gleiches Sicherheitsprofil des Biosimilars wie für das Innovator-Produkt gefordert Verbesserte Sicherheit (z.b. geringere Immunogenität) akzeptabel Zumindest ein Teil der Sicherheits-Daten ist normalerweise vor Zulassung erforderlich Gröbere Unterschiede können so nachgewiesen werden, z.b. in Immunogenität Allerdings höchstens Trend für Unterschied erkennbar Studiengröße nicht ausgelegt für präzise Evaluierung der Ähnlichkeit im Sicherheitsprofil ggf. Daten auch nach der Zulassung!! 17

18 Globale Entwicklungen Annäherung der regulatorischen Anforderungen Akzeptanz von Studien in anderen Populationen/Regionen Vergleichbarkeit auf klinischer Ebene wird erwartungsgemäß nicht signifikant beeinflusst von ethnischen Faktoren (Randomisierung!) Berücksichtigung zusätzlicher Anforderungen, um Relevanz des klinischen Modells für EU zu garantieren, z.b. EU Standard of care als adäquate Hintergrund-Behandlung, Einhaltung von GCP Standards, etc. Referenzprodukt aus anderen sog. regulierten Märkten Akzeptanz von Studien nach erfolgreichem Nachweis einer Datenbrücke zwischen EU und nicht-eu Referenzprodukt 18

19 Globale Entwicklungen Internationaler Dialog zwischen Regulatoren Biosimilar cluster: Telekonferenzen EMA (BMWP) FDA HC PMDA Parallele Wissenschaftliche Beratung: EMA und FDA International Pharmaceutical Regulators Forum (IPRF): Arbeitsgruppe zu Biosimilars (Vorsitz: Korea) Repräsentanten aus Europa, Nord- & Latein-Amerika, Asien, Afrika + WHO Information und Diskussion legistischer, regulatorischer und wissenschaftlicher Rahmenbedingungen Harmonisierung der regulatorischen Anforderungen Erhöhte Effizienz und Konsistenz von regulatorischen Entwicklungen 19

20 Biosimilar Pipeline Laufende Einreichungen zur Zulassung bei EMA: Biosimilar Adalimumab, Enoxaparin, Etanercept, Infliximab, Insulin glargin, Pegfilgrastim, Rituximab und Teriparatid Einreichungen zur Wissenschaftlichen Beratung bei EMA: Zu den bereits Genannten noch Verfahren zu biosimilar Abatacept, Bevacizumab, Cetuximab, Eculizumab, Eptacog, Interferon alfa und beta, Omalizumab, Ranibizumab, Tocilizumab, Trastuzumab 20

21 Problemfelder Biosimilars: wohin gehen wir? Herausforderungen/Änderungen Neue Ansätze zum Vergleich kritischer Qualitätsattribute? Maßgeschneiderte klinische Evidenz: brauchen wir (immer) Phase III Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten? Wie und wann sollen wir Immunogenitätsdaten erheben? Voraussetzungen für Extrapolation auf andere Indikationen? Wie erreichen wir globale Annäherung und Akzeptanz in klinischer Praxis? Gemeinsames Ziel ist schnellerer Zugang von Patienten zu modernen, sehr effektiven biologischen Arzneimitteln mit nachhaltiger Preisgestaltung 21

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