27. November 2012: Biosimilars: Ähnlich, aber eben doch nicht gleich

Transkript

1 Gladkova Svetlana Sarah Borowski / PIXELIO November 2012: Biosimilars: Ähnlich, aber eben doch nicht gleich Dr. Sabine Sydow, Leiterin vfa bio

2 Biotechnologie und Gentechnik eine Einführung

3 Meilensteine der Biotechnologie Seite 3 Quelle: Informationsserie Biotechnologie, FCI Fonds der Chemischen Industrie

4 Was ist Biotechnologie - und was Gentechnik? Was ist Biotechnologie? Der interdisziplinäre* Ansatz, biologische Systeme zu erforschen und die gewonnenen Erkenntnisse praktisch anzuwenden * Hierzu zählen die Disziplinen der klassischen und modernen Biologie, Chemie, Physik, Verfahrenstechnik, Materialwissenschaften, Informatik etc. Was ist Gentechnik? Ein Teilgebiet der Biotechnologie: Methoden und Verfahren zur Isolierung, Veränderung und Übertragung von Erbmaterial Quelle: Dr. Torsten Schulz, Boehringer Ingelheim Quelle: FCI Seite 4

5 Meilensteine der Biotechnologie Seite 5 Quelle: Informationsserie Biotechnologie, FCI Fonds der Chemischen Industrie

6 Gentechnik zur Herstellung von Biopharmazeutika klassisch chemisch gentechnisch Pharmazeutika Biopharmazeutika Quelle: Dr. Torsten Schulz, Boehringer Ingelheim Seite 6

7 Von Generika und Biosimilars

8 Chemische Arzneimittel vs. biotechnologisch hergestellte Arzneimittel Pharmazeutika Biopharmazeutika Herstellungsprozess Eigenschaften Wirkort durch chemische Synthese hergestellte Wirkstoffe Prozess gut reproduzierbar rund zwei Dutzend bis wenige hundert Atome (ASS = 21 Atome, Blutdurcksenker Ramipril = 62 Atome) relativ einfache Molekülstruktur, atomgenau definiert analytisch leicht zu charakterisieren üblicherweise oral angewendet extra- oder intrazellulär (Permeation der Zellmembran!) in lebenden Zellen hergestellter Wirkstoff, durch einzigartige Zelllinie eines Bakteriums, einer Hefe oder Säugetiers Produkt stark abhängig von Temperatur, Nährstoffen u.a. Produktionsbedingungen viele hunderte bis tausende Atome (Insuline = ca. 790 Atome, monoklonale Antikörper ca Atome) Hochkomplex aufgebaute Proteine, strukturell heterogen (Mischung nahe verwanderter Moleküle) analytisch schwer zu charakterisieren üblicherweise als Injektion verabreicht meist extrazellulär, da die meisten Proteine nicht in die Zellen gelangen Seite 8

9 Definitionen Generika Nachahmerpräparate von Pharmazeutika nach deren Patentablauf Wirkstoff wird chemisch hergestellt Wirkstoff ist identisch mit dem des Originalpräparats Biosimilars Nachahmerpräparate von Biopharmazeutika nach deren Patentablauf Wirkstoff wird gentechnisch hergestellt Wirkstoff ist lediglich ähnlich (similar), aber nicht identisch mit dem des Originalpräparats Seite 9

10 Sind wir identisch oder nur ähnlich? Gladkova Svetlana Sarah Borowski / PIXELIO Seite 10

11 Biotechnologisch hergestellte Moleküle sind einzigartig und sehr komplex Niedermolekularer Wirkstoff Acetylsalicylsäure 21 Atome Kleiner Proteinwirkstoff hgh (Somatropin) ~ 3000 Atome Großer Proteinwirkstoff IgG-Antikörper ~ 25,000 Atome Komplexität Größe Fahrrad Auto Flugzeug Klicker / PIXELIO Quelle: Roche Thomas Max Müller / PIXELIO Seite 11 Joachim Reisig/PIXELIO

12 National Cancer Institute Die Ursachen für unterschiedliche Produkte auf Basis des gleichen Gens Roche, Dr. H. Kettenberger Boehringer Ingelheim Roche Reinigung 1 Produkt 1 Produktionszelllinie 1 Fermentation 1 Der Herstellungsprozess ist das Produkt! Gen für Wirkstoff Roche Produktionszelllinie 2 Roche Fermentation 2 Boehringer Ingelheim Reinigung 2 Produkt 2 Seite 12

13 European Medicines Agency (EMA): Biosimilar-Zulassungen

14 Bedeutet gleiche Bioverfügbarkeit auch gleiche Sicherheit und Wirksamkeit? Generika Bioverfügbarkeit Sicherheit Wirksamkeit Biosimilars Bioverfügbarkeit? Sicherheit Wirksamkeit Seite 14

15 Original und Biosimilar unterliegen unterschiedlichen Prüfungen Originalpräparat Biosimilar Qualität Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Weitere Indikationen vollständige Prüfung Präklinische und klinische Studien Phase I-III Phase II- und III-Studien vollständige Prüfung und Vergleich zum Referenzprodukt Reduziertes Studienprogramm, direkter Vergleich zum Referenzprodukt Extrapolation* ohne klinische Studien möglich * je nach Anforderung in den produktspezifischen Guidelines Seite 15

16 Unterschiede Originalpräparate und Biosimilars

17 Hämoglobin [g/dl] Dosis [IU/kg/Woche] EU-zugelassene Epoetin alfa-biosimilars unterscheiden sich von ihrem Referenzprodukt Dosis- und Wirksamkeitsunterschiede Hämoglobinwerte vs. Nominal-basierte Epoetin-Dosis Randomisierung Cross-over Wechsel vom Referenzprodukt zum Epoetin zeta-biosimilar: Hämoglobin Anstieg der Dosis um ca % Abnahme des Hämoglobin-Wertes um ca. 5% Dosis Behandlungswoche Quelle: EMA European Public Assessment Report für Silapo (Scientific Discussion, S , 2007) Test = SB309 Wechsel vom Epoetin zeta-biosimilar zum Referenzprodukt: Abnahme der Dosis um ca. 10% Anstieg des Hämoglobin-Wertes um ca. 10% Seite 17

18 Manche Biosimilars sind nicht in allen Aspekten dem Referenzprodukt ähnlich Sicherheitsunterschiede Auszug aus der Website des BfArM ( ): Epoetin alfa: Binocrit, Epoetin alfa Hexal, Abseamed Vorläufige Beendigung einer klinischen Studie zur subkutanen Anwendung des Epoetins bei Patienten mit renaler Anämie Die Firma Sandoz hat Anfang Juni 2009 die Fortführung einer klinischen Studie zur Sicherheit der subkutanen Gabe eines Epoetin alfa Nachfolgepräparates (HX575) an Patienten mit renaler Anämie vorläufig beendet. Anlass war das Auftreten einer Aplasie der roten Blutkörperchen (pure red cell aplasia; PRCA) bei einem deutschen Studienpatienten sowie der Nachweis von neutralisierenden Antikörpern gegen Erythropoietin bei einem Studienteilnehmer aus Russland. Nach dem Abbruch der klinischen Studie weist das BfArM ausdrücklich darauf hin, dass Epoetin alfa Hexal, Binocrit und Aseamed bei renaler Anämie ausschließlich zur intravenösen Anwendung zugelassen sind. Zum Zeitpunkt des Studienabbruchs waren 338 zuvor nicht mit Epoetinen behandelte Patienten in die Studie aufgenommen worden. nnn=true Seite 18

19 Namensgebung und Produktwechsel

20 Übersicht über die in Europa zugelassenen Biosimilars Ein Somatropin-Präparat (gegen Minderwuchs) (Omnitrope ) Ein Epoetin alfa-präparat (gegen Anämie) mit drei Markennamen (Abseamed, Epoetin alfa Hexal, Binocrit ) Ein Epoetin zeta-präparat (gegen Anämie) mit zwei Markennamen (Retacrit, Silapo ) Ein Filgrastim-Präparat (gegen Neutropenien) mit zwei Markennamen (Filgrastim Hexal, Zarzio ) Ein Filgrastim-Präparat (gegen Neutropenien) mit drei Markennamen (Biograstim, Ratiograstim, Tevagrastim ) Ein Filgrastim-Präparat (gegen Neutropenien) mit einem Markennamen (Nivestim ) Seite 20

21 Verwirrende Namensgebung am Beispiel der Epoetin-Produkte Unterschiedliche Produkte trotz gleicher INN Epoetin-Originalprodukte: ERYPO ; INN: Epoetin alfa Aranesp ; INN: Darbepoetin alfa NeoRecormon ; INN: Epoetin beta Biopoin und Eporatio ; INN: Epoetin theta (ein Produkt mit zwei Markennamen) Biosimilars zu Epoetin alfa: Abseamed, Binocrit, Epoetin alfa HEXAL ; INN: Epoetin alfa (ein Produkt mit drei Markennamen) Retacrit, Silapo ; INN: Epoetin zeta (ein Produkt mit zwei Markennamen) Seite 21

22 Warum unterscheidbare Namen für Biosimilars? Eindeutige Identifikation Sichere Verschreibung und Verabreichung von Arzneimitteln an die Patienten (INN: kein Signal für Substitution!) Wiederholte unkontrollierte Produktwechsel vermeiden Erleichtert akkurate Rückverfolgbarkeit & Pharmakovigilanz Verschiedene Produkte = Verschiedene Namen Neue chemische oder biopharmazeutische Wirkstoffe Gleiche (identische) Produkte = Gleiche Namen Generika ( small molecules ) Ähnliche Produkte = Ähnliche Namen Originalprodukte vs. Biosimilars Ebenso: Parallelentwicklungen verschiedener Originalhersteller Unterscheidung durch distinkten Suffix (wie bei Epoetin alfa, Epoetin beta,, Epoetin zeta) Seite 22

23 Warum müssen unkontrollierte Produktwechsel vermieden werden? Im Unterschied zu chemisch-synthetischen Wirkstoffen sind Proteine (auch rekombinante Humanproteine) immunogen und können die Bildung von Antikörpern im Patienten hervorrufen, die im schlimmsten Fall körpereigene Proteine hemmen und zu schweren Nebenwirkungen führen können Die Immunogenität hängt auch von der Produktqualität ab Die Immunogenität kann nur am Menschen ermittelt werden und zwar durch klinische Studien (vor der Zulassung), Beobachtungsstudien (nach der Zulassung) sowie in der breiten Anwendung im klinischen Alltag Unkontrollierter Produktwechsel erschwert die Zuordnung unerwünschter Ereignisse zu einem Produkt Seite 23

24 Sind wir identisch? Wir sind nur ähnlich! (similar Biosimilar) Gladkova Svetlana Sarah Borowski / PIXELIO Seite 24

25 VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT!