Biologicals Innovationen der besonderen Art. Prof. Dr. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie JWG-Universität Frankfurt.
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- Heike Dressler
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1 Biologicals Innovationen der besonderen Art Prof. Dr. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie JWG-Universität Frankfurt Arzneimittel sind Stoffe oder Stoffgemische unterschiedlicher chemischer Komplexität, die mit Biomolekülen interagieren, um entweder deren Überaktivität zu hemmen = Inhibitoren oder um deren Aktivität zu steigern = Aktivatoren oder die eine fehlende Aktivität ersetzen = Substitutions-Wirkstoffe 1
2 Arzneimittel können chemisch unterschiedlich komplex sein. Sie können relativ klein sein (Interaktions-Wirkstoffe: Inhibitoren oder Aktivatoren) Arzneimittel können chemisch unterschiedlich komplex sein. oder sie können sehr groß sein (Substitutions-Wirkstoffe) 2
3 Interaktionswirkstoffe Chemie Arzneimittel Substitutionswirkstoffe Biotechnologie Rekombinante Proteine = Biologicals Target"- Organismus Quell"- Organismus = ectopisch exprimierte (humane) Proteine 3
4 Rekombinante Proteine = Biologicals Target"- Organismus Quell"- Organismus Bakterium Mensch Phage ACGT Maus Fisch Genetische Informationseinheit = universell verständlich in allen biologischen Organismen Protozoon Pflanze Rekombinante Proteine = Biologicals Target"- Organismus Quell"- Organismus Bakterium Mensch Phage Maus Fisch Genetische Informationseinheit = universell verständlich in allen biologischen Organismen Kontrolleinheiten = extrem spezifisch Protozoon Pflanze 4
5 Rekombinante Proteine = Biologicals Zielorganismus Quellorganismus Kontrollregionen Informationseinheit "genetic engineering" (Expressions-)Vektor Selektionscassette Transgener Organismus (GVO) Extraktion und Reinigung DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte Producta ab ADN recombinante Definition DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte werden durch genetische Modifikation hergestellt, bei der die kodierende DNA für das benötigte Produkt gewöhnlich mit Hilfe eines Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten Mikroorganismus oder eine geeignete Zellinie eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und in Protein translatiert wird. 5
6 DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte Producta ab ADN recombinante Definition DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte werden durch genetische Modifikation hergestellt, bei der die kodierende DNA für das benötigte Produkt gewöhnlich mit Hilfe eines Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten Mikroorganismus oder eine geeignete Zellinie eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und in Protein translatiert wird. DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte Producta ab ADN recombinante Definition DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte werden durch genetische Modifikation hergestellt, bei der die kodierende DNA für das benötigte Produkt gewöhnlich mit Hilfe eines Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten Mikroorganismus oder eine geeignete Zellinie eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und in Protein translatiert wird. Das gewünschte Produkt wird dann durch Extraktion und Reinigung gewonnen. 6
7 DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte Producta ab ADN recombinante Definition DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte werden durch genetische Modifikation hergestellt, bei der die kodierende DNA für das benötigte Produkt gewöhnlich mit Hilfe eines Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten Mikroorganismus oder eine geeignete Zellinie eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und in Protein translatiert wird. Das gewünschte Produkt wird dann durch Extraktion und Reinigung gewonnen. Das Produkt ist der Prozess Substitutionswirkstoffe Interaktionswirkstoffe Biotechnologie Chemie Chemische & physikalische Eigenschaften Chemische & physikalische Eigenschaften + Prozesscharakteristika 7
8 Where s the action? 65 % 98 % 35% 2 % Rekombinante Proteine = Biologicals Auf den ersten Blick liegt es nahe: diese Wirkstoffe entsprechen einem natürlichen, humanen Vorbild Rekombinante Arzneimittel Humane, naturidentische Wirkstoffe 8
9 Rekombinante Proteine = Biologicals Auf den ersten Blick liegt es nahe: diese Wirkstoffe entsprechen einem natürlichen, humanen Vorbild Der zweite Blick zeigt: eine erhebliche Zahl dieser Wirkstoffe entspricht nicht einem natürlichen, humanen Vorbild Warum Modifikationen an authentischen Biomolekülen? len? Einige Modifikationen sind Konzessionen an die technische Machbarkeit durchaus u.u. mit einem signifikanten Zusatzgewinn (Wirkstoffe der 1a Generation). Einige Moleküle sind in der Tat naturidentisch (Wirkstoffe der 1b Generation). Einige Modifikationen machen die Moleküle besser als die natürlichen Vorbilder, auch weil sie den signifikanten Unterschieden eines physiologischen und eines therapeutischen Delivery s Rechnung tragen (Wirkstoffe der 2. Generation). Einige Moleküle wurden ganz einfach neu erfunden (Wirkstoffe der 3. Generation). 9
10 Beta-Interferone Rebif (Interferon-ß-1a) Avonex (Interferon-ß-1a) Betaferon (Interferon-ß-1b) C M C C Beta-Interferone Rebif (Interferon-ß-1a) Avonex (Interferon-ß-1a) Betaferon (Interferon-ß-1b) CS M C C 10
11 Insuline Handelsname Wirkstoff Unternehmer Produktionszelllinie Huminsulin Humaninsulin Lilly E. coli Insuman Humaninsulin Sanofi-Aventis E. coli Actrapid /Velosulin Humaninsulin NovoNordisk S. cerevisiae Humalog Insulin lispro Lilly E. coli Apidra Insulin glulisin Sanofi-Aventis E. coli NovoRapid Insulin aspart NovoNordisk S. cerevisiae Lantus Insulin glargine Sanofi-Aventis E. coli Levemir Insulin detemir NovoNordisk S. cerevisiae Insulin 11
12 Wirkprofile im Vergleich Normalinsulin: Wirkungsverlauf erfordert Spritz- Ess-Abstand und Zwischenmahlzeit Wirkprofile im Vergleich Normalinsulin: Wirkungsverlauf erfordert Spritz- Ess-Abstand und Zwischenmahlzeit Schnelle Analoga: Durch kurze Wirkungsdauer entfällt Spritz-Ess-Abstand und die Aufteilung der BE 12
13 Schnell wirksame Insulin-Analoga Wirkprofile im Vergleich Normalinsulin: Wirkungsverlauf erfordert Spritz- Ess-Abstand und Zwischenmahlzeit Schnelle Analoga: Durch kurze Wirkungsdauer entfällt Spritz-Ess-Abstand und die Aufteilung der BE 13
14 Somatropin z.b. Nutropin AQ Wachstumshormon H H G I E K D K Pegvisomant Somavert D D Wachstumshormon GH-Rezeptor- Antagonist T K S R S A N 14
15 Antikörper H 2 N H 2 N CDR1 CDR2 CDR3 Antigenerkennungsdomänen NH 2 NH 2 FR1 FR2 FR3 FR4 CH 1 CL H HOOC CH 2 H CH 2 CH 1 COOH CL leichte Kette variabler Bereich Effektordomäne CH 3 CH 3 konstanter Bereich schwere Kette HOOC COOH Die Sprunginnovation gentechnisch veränderte Antikörper rper 15
16 Die Sprunginnovation gentechnisch veränderte Antikörper rper Die Sprunginnovation gentechnisch veränderte Antikörper rper 16
17 Die Sprunginnovation gentechnisch veränderte Antikörper rper Inhibitoren der Signaltransduktion 17
18 Cetuximab Erbitux Chimärisierter Antikörper (IgG1) Aus stabil transfizierten Maus- Myelomzellen Bindet an EGF-Rezeptor (EGFR, ErbB-1) In Kombination mit Irinotecan zur Behandlung von Patienten mit EGFRexprimierendem, metastasiertem kolorektalen Karzinom nach Irinotecan- Versagen (Kolonkarzinome exprimieren zu % den EGFR). In Kombination mit einer Strahlentherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (nur beschränkte Erfahrungen). Die Expression des EGFR kann mit dem EGFR pharmdx-testkit überprüft werden. Substitutionswirkstoffe Biotechnologie 18
19 Substitutionswirkstoffe Biotechnologie Cerezyme (Imiglucerase) Enzymatische Aufbereitung N Mannose Mannose Galactose Mannose Galactose Sialinsäure Sialinsäure Sialinsäure Neuraminidase Mannose Galactose N Mannose Mannose Galactose Galactose ß-Galactosidase Mannose N Mannose Mannose ß-N-Acetylglucosaminidase Mannose N Mannose Mannose 19
20 Morbus Gaucher 8 Jahre und 8 Monate 10 Jahre und 10 Monate Man kann resümieren mieren, dass alle rekombinanten Wirkstoffe durch einen extrem hohen Sicherheitsstandard imponieren. Dies gilt nicht nur für die biologische Sicherheit der rekombinanten Wirkstoffe im Vergleich zu Konzentraten aus humanen Quellen. Dies gilt auch für Kontaminationen und Verunreinigungen aus den Produktionszellen oder aus den Nährmedium. Rekombinante Arzneimittel enthalten sehr wirksame, hoch reine, ausgesprochen sichere aber teilweise auch extrem teuere Wirkstoffe 20
21 Rekombinante Wirkstoffe sind teuer Therapiekosten mit Insulin: 420 bzw. 600 /Jahr Therapiekosten mit Erbitux : /Monat Therapiekosten mit Cerezyme : /Jahr Sind Biogenerics eine Lösung L des Problems? Das Produkt ist der Prozess Biosimilars 21
22 Originals vs. Biosimilars 1a 1b 2 3 Entwicklungsstufe 22
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