Patientenrelevante Endpunkte bei ZNS-Indikationen Was geht? Dr. Karl Broich, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

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1 Patientenrelevante Endpunkte bei ZNS-Indikationen Was geht? Dr. Karl Broich, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

2 AGENDA Rolle der Regulatoren Klinische Prüfung und Endpunkte bei ZNS-Indikationen Primäre/sekundäre Endpunkte Fremdrating /Eigenrating Surrogat-Endpunkte Patientenrelevante Endpunkte (PRO s) Regulatorische Anforderungen Beispiele anhand Schizophrenie Alzheimer-Demenz

3 Nutzen-Risiko-Bewertung nach klinischer Prüfung: Grundlage der Arzneimittelzulassung Nachweis der klinischen Wirksamkeit Unsicherheiten/Limitierungen: Unterschiede zwischen Bevölkerungsgruppen und/oder Altersgruppen unterschiedliches individuelles Ansprechen Neben- und Wechselwirkungen, Toxizität, Missbrauchspotential Unsicherheiten/Limitierungen begrenzte Anzahl von Patienten Unterschiede zwischen Bevölkerungsgruppen und/oder Altersgruppen begrenzter Zeitraum der klinischen Prüfung evtl. ergänzend: Erkenntnisse über identische/vergleichbare/ähnliche Arzneimittel, vor allem bezüglich Risikobewertung

4 Paradigmenwechsel Eichler HG et al., Nat Rev Drug Disc, 2010,

5 Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach 35a SGB V 35a Abs. 7 Satz 3 und 4: Eine Beratung der Beginn von Zulassungsstudien der Phase drei oder zur Planung klinischer Prüfungen soll unter Beteiligung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte oder des Paul-Ehrlich-Instituts stattfinden. Der pharmazeutische Unternehmer erhält eine Niederschrift über das Beratungsgespräch. 8 Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung Die Beratung kann bereits vor Beginn von Zulassungsstudien der Phase drei und unter Beteiligung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte oder des Paul-Ehrlich-Instituts stattfinden. Der pharmazeutische Unternehmer erhält eine Niederschrift über das Beratungsgespräch.

6 Beteiligung des BfArM/PEI an der Beratung nach 8 AM-Nutzen Eingang der Beratungsanforderung nach 35a Abs. 7 Satz 3 SGB V Tag 0 BfArM/PEI Eingang der Fragen Prüfung von Ausnahmetatbeständen BfArM/PEI Erarbeitung der Position BfArM/PEI Übermittlung der Stellungnahme Arbeitsgruppe Beratung der Fragen Arbeitsgruppe Beratung der Fragen unter Einbeziehung der BfArM/PEI Position Unterausschuss Konsensfindung: Antworten des G-BA Geschäftsstelle Beratungsgespräch Woche 8

7 Wissenschaftliche Beratung durch das BfArM (national)

8 Guidelines zu Therapieindikationen

9 Wirksamkeit in Kurzzeitstudien bei Patienten mit Schizophrenie Statistische Signifikanz und klinische Relevanz erforderlich: Endpunkte: Primär: Sekundär: PANSS oder BPRS CGI Differenz zwischen Baseline- and Post-Treatment- Score Relativer Anteil Responder mit 30 % Verbesserung in standardisierten Ratings ( klinisch relevant )

10 Vergleich zu etabliertem Standard Gegenüberstellung der Outcome-Parameter Positive Effekte im Vergleich Unerwünschte Effekte im Vergleich Beurteilung des Nutzen-Risiko-Vergleiches Gesamteinschätzung von Nutzen und Risiken Gegenüberstellung und Wertung der positiven und unerwünschten Effekte Kritische Diskussion des Nutzen-Risiko- Verhältnisses Abwägung von Unsicherheiten Ergebnisse aus Sicht verschiedener Interessen-gruppen Notwendigkeit weiterer Studien

11 Aber: Schizophrene Patienten erwarten mehr als nur Linderung der Symptomatik Remission und Recovery wichtiger als Response und Maintenance Alltagsfunktion und Lebensqualität zunehmend wichtig Geeignete Messparameter notwendig valide und reliabel in der Patientenpopulation

12 Consensus Conference of Schizophrenia Researchers to consider the components of clinical effectiveness in real world practice: 4 Outcome Domains Kernsymptomatik Pos/neg/kogn/aff/angst Behandlungsbedingte Belastungen EPMS/BB-Veränderungen Krankheitsbedingte Belastungen Pat/Familie/Pflege/Gesundheitssysteme Allgemeiner Gesundheitszustand Psychosoziale Integration/Lebensqualität/Selbständigkeit der Lebensführung/Funktionsniveau in Ausbildung und Beruf

13 Verwendete Skalen Einsatz von Fremd- und Selbstrating-Skalen Subjective well being under neuroleptics scale (SWN- Skala) Global Assessment of Functioning Scale (GAF-Scale) Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) Personal and Social Performace Scale (PSP-Scale) UCSD Performance-based Skills Assessment - Brief version (UPSA-B)

14 Entwicklung von PRO s

15 Verwendete Skalen Einsatz von Fremd- und Selbstrating-Skalen Subjective Well being under neuroleptics scale (SWN-Skala) Global Assessment of Functioning Scale (GAF-Scale) Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) Personal and Social Performace Scale (PSP-Scale) UCSD Performance-based Skills Assessment - Brief version (UPSA-B)

16 Surrogatparameter aus: Broich et al. 2008

17 Pilotprojekt der EMA: Gemeinsamer SciAdv mit HTA und Industrie für prodromal Alzheimer Disease Klassisch koprimäre Endpunkte Kognition und Alltagsfunktion Alternative: psychometric properties of the Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) to assess its suitability as a single primary endpoint as an alternative to the traditional co-primary approach Aktuelle klinische Prüfungen: ADAScog und ADL zeigen signifikante Änderungen CDR-SB zeigte keine signifikanten Änderungen

18 Mögliche Surrogatmarker bei klinischen Prüfungen zu AD? Sensitivität für relevanteänderungen Relation zu / Prädiktion des klin. Endpunktes From: Perrin, Fagen & Holtzman

19 Bildgebungsmarker bei klinischen Prüfungen zu AD in Phase II Sensitivität für relevanteänderungen Relation zu / Prädiktion des klin. Endpunktes From: Hampel H et al. Progress in Neurobiol. 2012

20 Zusammenfassung patientenrelevante Endpunkte (PRO s) neben klassischen Endpunkten zunehmend wichtig Vollständige Validierung in der Patientenpopulation notwendig Surrogatparameter kritisch betrachten, nur wenn klinische Parameter nicht in angemessenem Zeit- und Prüfaufwand möglich BfArM hat umfangreiche Beratungsexpertise und Beratungserfahrung auf nationaler und europäischer Ebene Erfahrungen zur Beratung zur frühen Nutzenbewertung sind noch begrenzt ebenso wie die Erfahrungen mit der frühen Nutzenbewertung selbst

21 BfArM Scientific and Regulatory Excellence Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!