Biosimilars Produkt und Entwicklungsprozess

Transkript

1 Dr. med. Guido Würth, Global Program Medical Director, Hexal AG XI. Expertengespräch der PPH plus GmbH & Co. KG Frankfurt am Main, 29. April 2016 Biosimilars Produkt und Entwicklungsprozess

2 Deklaration möglicher Interessenkonflikte Der Vortragende ist Angestellter der Firma Hexal 2

3 Agenda Biologika Vergleich mit synthetischen Wirkstoffen Herstellung Biosimilars Wissenschaftliche und regulatorische (Entwicklungs)prinzipien Die Rolle der klinischen Entwicklung Erklärung Extrapolation 3

4 Biologika im Vergleich zu chemisch-synthetisch hergestellten Wirkstoffen Paracetamol Filgrastim (ein Wachstumsfaktor) Antikörper Synthetisch hergestelltes Molekül Einheitliche Substanz 151 Dalton Vielfältige Wirkmechanismen Protein (nicht glykosyliert) Hergestellt mit Bakterien Einheitliche Substanz 175 Aminosäuren Dalton Wirkt ausschließlich durch Rezeptorbindung Glykoprotein (glykosyliert) Hergestellt mit Säugetierzellen Einheitliche Aminosäuresequenz, variable Glykosylierung z.b. von Charge zu Charge Aminosäuren Da Rezeptorbindung, Effektor- 4 Funktionen

5 Biologika: Produktion durch lebende Organismen Zellbank Produktionszelllinie (z.b. E. coli, CHO) wird modifiziert, um das gewünschte Protein herstellen zu können Zellkultur In großen Bioreaktoren (Fermentation) Proteinreinigung Isolierung und mehrstufige Reinigung (z.b. Chromatographie) Formulierung und sterile Abfüllung Wirkstoff (drug substance) Fertigprodukt (drug product) Adapted from EGA Handbook on biosimilar medicines; available from CHO = Chinese hamster ovary 5

6 Was ist ein Biosimilar? 1 Biosimilar ist ein regulatorischer Begriff und bezeichnet ein biologisches Medikament, das die strengen EU-Zulassungsbedingungen des Biosimilar-Pfades erfüllt und in der EU zugelassen wurde Proposed Biosimilar ist ein Produkt, das entwickelt wird, um mit einem bereits zugelassenen biologischen Arzneimittel ( Referenzarzneimittel ) vergleichbar zu sein Wie alle biotechnologisch entwickelten Arzneimittel werden auch Biosimilars zentral von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen Arzt und Patient können erwarten, dass ein Biosimilar und sein Referenzarzneimittel für zugelassene Indikationen das gleiche Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil haben Je nach Fall sind Biosimilars entweder für alle oder ausgewählte Indikationen des Referenzarzneimittels zugelassen 1 Definitionen sind entnommen dem Konsensinformationsblatt 2013 der Europäischen Kommission Was Sie über Biosimilars wissen sollten 6

7 Unterschiedliche Ansätze für Erstanbietervs. Biosimilarentwicklung Vergleich der Entwicklungsverfahren Erstanbieter Klinik PK/PD Präklinik Analytik Ziel: Erforschung des klinischen Effektes Biosimilar Klinik PK/PD Präklinik Analytik Ziel: Beweis der Vergleichbarkeit des Biosimilars zum Erstanbieter/ Bildung der Brücke zur klinischen Erfahrung des Erstanbieters Beide Verfahren gewährleisten dasselbe Nutzen-Risiko- Verhältnis in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit 7

8 Biosimilars werden systematisch auf Vergleichbarkeit mit dem Erstanbieter entwickelt Primärstruktur (Sequenz): Gesamtmasse Aminosäure-Sequenz Peptide Mapping Verunreinigungen und Nebenprodukte: saure/basische Varianten Glycation/Glykierung Peptide Mapping Deamidierung, Oxidation, Mutation Aggregatbildung Faltung: Kernspinresonanzspektroskopie Spektroskopie Fourier-Transformations-Infrarotspektrometer Glykosylierung Verfahren zur Bestimmung von Glykanen Sialinsäuren Biologische Aktivität: Bindungstests abhängig vom Produkt Kombinierte Analyse verschiedener Messmethoden Statistische Datenanalyseverfahren z.b. Multivarianzdatenanalyse, mathematische Algorithmen Prüfung der Ergebnisse auf Konsistenz Die Vergleichbarkeit muss in allen relevanten Qualitätsattributen gegeben sein 8

9 Alle Biologika unterliegen einer gewissen Variabilität a) Charge zu Charge Nicht-Identität ist ein natürliches Prinzip Keine zwei Chargen eines Biologikums sind völlig identisch Unproblematisch, solange Spezifikationen für Qualitätsattribute getroffen b) Nach Änderungen im Herstellungsverfahren Verfahren werden häufig geändert Führen manchmal auch zu größeren Unterschieden in einzelnen Qualitätsattributen Solche Änderungen sind streng reguliert und werden nur dann genehmigt, wenn negative Auswirkungen auf klinische Eigenschaften ausgeschlossen werden können Schneider CK. Ann Rheum Dis 2013;72(3):315 8 Wirksamkeit/Sicherheit demonstriert Variabilität eines Polysaccharides in einem kommerziellen mab ADCC Potency [% of reference] Pre-Shift Post- Shift Expiry Date Schiestl M, et al. Nat Biotechnol 2011;29(4):310 2 ADCC = Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität 9

10 Erfahrung mit Änderungen in Herstellungsprozessen von Erstanbietern führte zum Biosimilarkonzept Erstanbieter ändern auch nach der Zulassung immer wieder den Herstellungsprozess (Abbildung: Stand 2013) Gründe für Änderungen Wechsel des Lieferanten für Zellkulturmedium Neue Reinigungsmethode Neuer Produktionsstandort Solche Änderungen sind heutzutage gut verstanden und behördlich streng reguliert (ICH Q5E) C Schneider, Ann Rheum Dis March 2013 Vol 72 No 3 Alle Markennamen sind Eigentum des jeweiligen Inhabers 10

11 Wie vergleichbar sind Biosimilar und Erstanbieter in der biochemischen Struktur? Aminosäuresequenz Primärstruktur Identisch Faltung Sekundäre/Tertiäre/ Quarternäre Struktur Gleich Glykosylierung und Nebenprodukte Identische Strukturen mit vergleichbaren Gehalten Unterschiede sind nur erlaubt, wenn sie keinen Einfluss auf Funktion und klinische Eigenschaften haben 11

12 Anforderungen an das klinische Studiendesign für Biosimilars Ziel: Prüfung auf Vergleichbarkeit Pharmakokinetik (PK-Studien oft in gesunden Freiwilligen) Wirkung und Sicherheit (konfirmatorische Studie in Patienten) Generell ist ein Äquivalenzdesign bevorzugt (zweiseitiger statistischer Test mit Vorfestlegung eines klinisch relevanten Konfidenzintervalls) Anforderungen Direkter Vergleich gegen Erstanbieter Konfirmatorische Studie: in möglichst sensitiver Indikation Zur Erfassung klinisch relevanter Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit Endpunkte mit großem Unterschied zwischen Placebo und Verum Immunkompetente Studienpopulationen 12

13 Was bedeutet Extrapolation? 1 Wenn Biosimilarität für eine Indikation demonstriert wurde, ist die Extrapolation auf andere Indikationen des Referenzarzneimittels mit entsprechender wissenschaftlicher Begründung möglich. Für eine Zulassung von Biosimilars ist zunächst die Evidenz zu erbringen, dass Biosimilar und Referenzarzneimittel im Hinblick auf analytische, präklinische und klinische Eigenschaften vergleichbar sind. Klinisch reicht oft eine Studie in einer hochsensitiven Patientenpopulation, wenn wissenschaftlich begründet (z.b. wenn der Wirkmechanismus für alle Indikationen eines Biologikums derselbe ist, aber auch bei verschiedenen Wirkmechanismen kann eine wissenschaftliche Begründung ausreichend sein). Das Biosimilar kann dann von der EMA aufgrund der Extrapolation die Zulassung für alle Indikationen erhalten, in denen das Original zugelassen ist. 1 Definitionen sind entnommen aus EMA guideline on similar biological medicinal products 2014 und dem Konsensinformationsblatt 2013 der Europäischen Kommission Was Sie über Biosimilars wissen sollten 13

14 Extrapolation basiert auf der gesamten Datenlage (Englisch: Totality of the Evidence) Erstanbieter Biosimilar Strukturelle Attribute Biologische Funktionen Humane PK / PD Extrapolierte Indikation Sensitive Indikation S I M I L A R Connected to the Safety and reference S I M I L A R efficacy product and its established by findings on S I M I L A R clinical studies in safety and all approved efficacy by a Wissenschaftlich begründet indications robust similarity exercise S I M I L A R 14

15 Extrapolation erfolgt keinesfalls automatisch und nur aufgrund der klinischen Testung in einer Indikation Extrapolierte Indikation Extrapolierte Indikation Das ist nicht das Konzept! Getestete Indikation Extrapolierte Indikation Extrapolierte Indikation 15

16 Das Biosimilarkonzept funktioniert Seit 10 Jahren und eingesetzt über mehr als 400 Millionen Patiententage in der EU......mit Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen vergleichbar mit den Erstanbietern Sandoz data on file ARGUS 31 Oct

17 Zusammenfassung Biologika sind gut verstanden und charakterisierbar Biosimilars sind mit Erstanbietern vergleichbar Arzt und Patient können dieselben klinischen Eigenschaften erwarten Biosimilarität wird im analytischen Vergleich etabliert und in klinischen Studien bestätigt Extrapolation von Indikationen basiert auf detailierten wissenschaftlichen Begründungen Die Erfahrung zeigt: das Biosimilarkonzept funktioniert 17

18 Backup 18

19 Entwicklung von Biosimilars im Vergleich zu Generika und Erstanbieter Generika* Biosimilars* Erstanbieter* US$ 2 3m US$ m US$ 800m Entwicklungskosten 2 3 Jahre 7 8 Jahre 8 10 Jahre Entwicklungszeit ~ 500 > 800 Zahl an Patienten/Probanden * Industriedurchschnitt 19

20 Biosimilars werden systematisch auf Vergleichbarkeit mit dem Erstanbieter entwickelt 2. Optimierung des Herstellungsverfahrens Biologisch mögliche Variabilität Zelllinienentwicklung Klinik PK/PD 3. Prüfung der Biosimilarität Fertigproduktentwicklung Verfahrensentwicklung Entwicklung Zellkultivierung Präklinik Analytik Entwicklung Proteinreinigung Zielvariabilität Variabilität des Erstanbieters 1. Zieldefinition Charakterisierung der biologischen Funktionen Physikochemische Charakterisierung 20

21 Sandoz/Hexal ist der Pionier für Biosimilars Globaler Marktanteil 2013 Globaler Biosimilar Marktanteil 1, Prozent Marktprodukte Zugelassen: 2006 (EU und US) Zugelassen: 2007 (EU) Zugelassen 2009 (EU); 2015 (US) Pipeline Produkte in der späten klinischen Entwicklung Etanercept Adalimumab Rituximab Pegfilgrastim Weitere Produkte in der frühen Entwicklung 1 Inkludiert zugelassene Produkte in hoch-regulierten Märkten von Nordamerika, Europa und Asien 21

22 Patentabläufe 22