Regulatorischer Rahmen. Klassifizierung

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1 Regulatorischer Rahmen Erkenntnisgewinn zu Regenerations- und Reparaturprozessen des menschlichen Körpers führen zu neuen Arten innovativer und komplexer Produkte. Unter Regenerativer Medizin (kurz: RegMed) versteht man die Anwendung von lebenden Zellen und Geweben, regenerativen Wirkstoffen und Materialien in der Humanmedizin. Die therapeutische Wirkung dieser Produkte/Therapien entfaltet sich entweder durch Anregung körpereigener Regenerations- und Reparaturprozesse oder dadurch, dass RegMed-Produkte als biologischer Ersatz dienen. Den Gesetzgeber stellt die RegMed vor neue Herausforderungen: Die gesetzlichen Regelungen sollen keine Graubereiche übrig lassen, sollen den Besonderheiten der RegMed-Produkte gerecht werden, den Schutz und die Sicherheit der Patienten garantieren und schließlich den medizinischen Fortschritt durch Forschung und Entwicklung nicht beeinträchtigen. Klassifizierung Wer Stammzell- und andere innovative Therapien der RegMed entwickelt, sollte sich frühzeitig mit den regulatorischen Gegebenheiten auseinandersetzen und das zu entwickelnde Produkt klassifizieren. Denn je nach Klassifizierung kann der Weg des In- Verkehr-bringens recht unterschiedlich aussehen. Zunächst ist bei Regenerativen Produkten zu unterscheiden zwischen: - Biomaterialien und aktiven implantierbaren medizinischen Geräten, die als Medizinprodukte klassifiziert und durch das Medizinproduktegesetz geregelt werden, - Regenerativen Molekülen, bei denen es sich um small molecules oder biotechnologische Arzneimittel handeln kann und die unter das Arzneimittelrecht (AMG) fallen, - Produkten mit lebenden Zellen und Geweben (Cell Based Medicinal Products), unter denen Gentherapie-Produkte, somatische Zelltherapie-Produkte und Tissue Engineering Produkte europaweit als Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP, deutsch: Arzneimittel für Neuartige Therapien) zusammengefasst werden. Diese unterliegen der EU-Verordnung 1394/2007/EG (ATMP-Verordnung). Die Vorschriften für Produkte aus lebenden Zellen und Geweben, die nicht zu den 2010 RTC Rostock S. 1

2 ATMPs gehören oder als Ausnahmen davon definiert sind, sind im nationalen Recht niedergelegt. - Kombinationen aus Medizinprodukt oder anderen Arzneimitteln mit Zell/Gewebeprodukten gelten regulatorisch als Tissue Engineering-Produkte, müssen für die jeweiligen anderen Bestandteile jedoch auch die anderen betreffenden Gesetze (MPG, ) erfüllen. Entscheidende Fragen für die Zuordnung von RegMed-Produkten zu regulatorisch bedeutsamen Kategorien sind: 1.Entspricht das Produkt der Definition eines ATMP (laut ATMP-VO)? (Definition) 2.Fällt das Produkt in den Anwendungsbereich der ATMP-VO? (Scope) 3. Wenn nicht, was dann? (nationale Gesetzgebung, AMG) Hilfe bei der Klassifizierung bieten die regionalen Behörden, die Bundesoberbehörde (PEI, Informationsbüro) und die Europäische Arzneimittelagentur. EU-Arzneimittelrecht für die Regenerative Medizin (RegMed) Die Entwicklung, Herstellung und Zulassung von Arzneimitteln ist innerhalb der Europäischen Union inzwischen weitgehend harmonisiert wurde die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) gegründet, die für die europaweite Beurteilung und Überwachung von Arzneimitteln zuständig ist. Nach der Beurteilung durch die EMA erfolgt die zentrale Zulassung von Arzneimitteln durch die Europäische Kommission. Gesetzliche Basis sind im Wesentlichen zwei Instrumente: Richtlinien und Verordnungen. Eine EU- Richtlinie (englisch EC-Directive ) muss in nationales Recht umgesetzt werden, die EU- Verordnung (englisch EC-Regulation ) gilt dagegen unmittelbar in allen EU- Mitgliedsstaaten. Darüber hinaus gibt es noch technische Richtlinien, Guidelines u.a.. Für Zell- und Gewebe basierte Therapien und Produkte trat Ende Dezember 2008 die EU- Verordnung 1394/2007/EG (ATMP-VO) in Kraft, die unter dem Dach des Arzneimittelrechts die Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) reguliert. Dazu gehören Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte (Tissue Engineering) sowie kombinierte Arzneimittel für neuartige Therapien das sind solche Zell- und Gewebeprodukte, die als festen Bestandteil Medizinprodukte oder andere Produkte enthalten. Um den Besonderheiten der Zell- und Gewebe-basierten Produkte gerecht zu werden, bringt die ATMP-VO einige Ergänzungen und Anpassungen bestehender europäischer Gesetze mit sich und fordert neue unterstützende Maßnahmen und Incentives von Seiten der Behörden. Die EU-Kommission und die Europäische Arzneimittelagentur arbeiten derzeit noch an der 2010 RTC Rostock S. 2

3 Umsetzung dieser gesetzlichen Vorgaben. Den Implementierungsplan wie auch den aktuellen Stand finden Sie auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur. Übergangsvorschriften In der ATMP-Verordnung finden sich auch Regelungen für Produkte, die vor Inkrafttreten der Verordnung in den einzelnen EU-Ländern auf dem Markt waren, also am Menschen angewendet wurden. Für diese Produkte, die auf der rechtlichen Grundlage nationaler Gesetze legal auf dem Markt sind, wurden Übergangszeiträume festgelegt, innerhalb derer ihre Zulassung/Genehmigung an die neue EU-weite Gesetzeslage angepasst werden soll: Biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte müssen bis zum 30. Dezember 2012 der ATMP-Verordnung entsprechen, alle anderen ATMP bereits bis zum 30. Dezember Zentrale Zulassung Generell müssen ATMPs nach der neuen Verordnung im zentralen europäischen Verfahren bei der Europäischen Arzneimittelagentur bewertet werden. Für die Beurteilung der ATMPs wurde bei der Europäischen Arzneimittelagentur zusätzlich zum Entscheidungsgremium Committee for Human Medicinal Products (CHMP) ein beratender Experten-Ausschuss ( Committee for Advanced Therapies, CAT) etabliert. Mit Genehmigung der EU-Kommission haben die Produkte dann Marktzugang in der gesamten EU. Vom Anwendungsbereich der ATMP-VO ausgenommen sind Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß 28/2 ATMP-VO Hospital exemption der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007, die nicht routinemäßig nach spezifischen Qualitätsnormen hergestellt und in einem Krankenhaus in demselben Mitgliedstaat unter der ausschließlichen fachlichen Verantwortung eines Arztes auf individuelle ärztliche Verschreibung eines eigens für einen einzelnen Patienten angefertigten Arzneimittels verwendet werden. Für diese legen die einzelnen Mitgliedsstaaten (nach den Vorgaben der EU) adäquate nationale Regeln für Herstellung und In-Verkehr-bringen fest, die dann aber nur in dem jeweiligen Mitgliedsland Gültigkeit haben. Die Regulierung von Produkte aus lebenden Zellen und Geweben, die nicht unter die Definition von ATMP (laut ATMP-VO) fallen, überlässt die EU ebenfalls den Mitgliedsstaaten. Wichtige Verordnungen zu Arzneimitteln und RegMed der EU: - VO 1394/2007/EC (ATMP-Verordnung) - RL 2004/23/EC (Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen) 2010 RTC Rostock S. 3

4 - RL 2006/17/EG (zur Durchführung der RL 2004/23/EG hinsichtlich technischer Vorschriften für die Spende, Beschaffung und Testung von menschlichen Geweben und Zellen) - RL 2006/86/EG (zur Umsetzung der RL 2004/23/EG hinsichtlich der Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit, der Meldung schwerwiegender Zwischenfälle und unerwünschter Reaktionen sowie bestimmter technischer Anforderungen an die Kodierung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen) - RL 2001/83/EC ( Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel ), Ergänzung dazu: Annex I 2003/83/EC, und Ergänzung zu Annex I (ATMP betreffend): RL 2009/120/EC - VO (EC) 726/2004 (Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur: Regelung der zentralen Zulassung von AM) - RL 2001/20/EC und RL 2005/28/EC (Grundsätze und Leitlinien der guten klinischen Praxis für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate sowie von Anforderungen für die Erteilung einer Genehmigung zur Herstellung oder Einfuhr solcher Produkte GCP-Richtlinie) - RL 2003/94/EC (Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate - GMP-Richtlinie) Umsetzung der EU-Vorgaben im deutschen Arzneimittelgesetz Arzneimittel sind in Deutschland im Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz; AMG) geregelt. Seit Sommer 2009 liegt das AMG in der Fassung der 15. Novelle vor, und beinhaltet damit die Inhalte der ATMP-Verordnung. Der Umgang mit Zellen und Gewebe (RL 2004/23/EC) war bereits in der 14. AMG-Novelle geregelt. Auch Ausnahmeregelungen auf nationaler Ebene sind in der 15. Novelle komplett enthalten. Für ein ATMP innerhalb der Definition und im Anwendungsbereich der ATMP- VO gilt EU-weit... u GMP-Herstellung [ 13 AMG] (national genehmigt, in D durch Landesbehörden) u GCP-Klinische Prüfung [ 40 AMG] (national genehmigt, in D durch Paul-Ehrlich- Institut) u zentrale EU-Zulassung (M.A. durch EU-Kommission) [ 21 AMG; Reg. (EC) 726/2004] EU weite Vermarktung Für ein ATMP innerhalb der Definition ATMP aber außerhalb des Anwendungsbereichs ( Hospital exemption ) der ATMP-VO gilt in Deutschland... u GMP-Herstellung [ 13 AMG] (national genehmigt durch Landesbehörden) 2010 RTC Rostock S. 4

5 u Genehmigung nach 21a AMG durch PEI ( Minizulassung ), Anwendung nur in einem Krankenhaus im selben Mitgliedsstaat (individuell für einen Patienten durch behandelnden Arzt) u spez. Ausnahmen?? Das Produkt ist kein ATMP, dann könnte es in Deutschland... u ein Medizinprodukt sein, es gilt das Medizinproduktegesetz (MPG) u ein/e Gewebe/Gewebezubereitung sein, dann sind die Genehmigungen nach 20b/20c/21a AMG notwendig (wenn nicht spezifische Ausnahmen greifen) u die Ausnahme AMG 4a(3) sein, dann außerhalb AMG (AMG 4a(3): Dieses Gesetz findet keine Anwendung auf ( ) Gewebe, die innerhalb eines Behandlungsvorgangs einer Person entnommen werden, um auf diese ohne Änderung ihrer stofflichen Beschaffenheit rückübertragen zu werden. Das AMG im Internet (nicht amtlich): Die Rostocker kardiale Stammzelltherapie regulatorisch Die im RTC therapeutisch eingesetzten Stammzellen wurden als ATMP klassifiziert und unterliegen damit der ATMP-Verordnung. Seit 2001 wurden in Rostock Dosierung, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit mit klinischen Studien der Phasen I/II und II untersucht. (LINK Infos zu Phasen klinischer Prüfung).Auf Basis der guten Studienergebnisse wurde in Folge die Durchführung eine Phase-III-Studie vom PEI genehmigt, in die im Herbst 2009 der erste Patient aufgenommen wurde. Mit den Ergebnissen dieser Studie soll die EU-weite Zulassung beantragt werden. Parallel dazu werden seit 2006 am RTC weitere individuelle Therapien mit Stammzellen im kardialen Bereich angewandt. Die Betreuung der Patienten und die Dokumentation im Rahmen dieses Therapieangebots orientieren sich an Studienbedingungen. Um Aussagen zur Langzeit-Sicherheit treffen zu können, werden alle Patienten langfristig weiter untersucht und die Ergebnisse dokumentiert RTC Rostock S. 5