Zulassung von Biosimilars

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1 Zulassung von Biosimilars Was ist zu beachten Dr. Brigitte Brake und Medizinprodukte Bonn Frnakfurt, 20. Juni 2007 Besonderheiten Biologika Herstellungsprozess Kultur lebender Organismen, genetische Stabilität, Virussicherheit Ernte: Komplexe Matrix abhängig von Roh- u. Ausgangsstoffen und Prozessbedingungen. Reinigung: adaptiert für das gewünschte Protein, Verunreinigungen, Kontaminanten 2 1

2 Besonderheiten Biologika Struktur komplex/ Varianten ++++ Verunreinigungen (DNA, HCP) und Kontaminanten (z.b. Viren) sind abhängig vom Prozess und den Roh- u. Ausgangsstoffen Analytische Möglichkeiten begrenzt, unzureichend zum umfassenden Beleg der Qualität 3 Insulin vs. Aspirin humanes Wachstumshormon Insulin Acetylsalicylsäure 4 2

3 Glycosilierung trägt zur strukturellen funktionalen Komplexität bei ein Gen ein Protein + viele Glykovarianten ein Pro Nature Review Drug Discovery, 2004(10) Warum sind Biotech-Produkte anders? Variabilität lebende Systeme intrinsische, natürliche Variabilität (z.b. Zuckerstrukturen) Prozessinduzierte Variabilität Fermentationsbedingungen Reinigungsstrategie Mikroheterogenität 6 3

4 Der Prozess ist das Produkt Der gesamte Herstellungsprozess ist bestimmend für die Qualität eine biotechnisch hergestellten Arzneimittels Roh-/Ausgangsstoffe Fermentation Reinigung Formulierung/Abfüllung Der gesamte Herstellungsprozess muss deshalb detailliert festgelegt sein. Geringfügige Änderungen des Prozesses können Einfluss auf die Qualität haben Die pivotalen Studien müssen mit dem für die Marktware vorgesehen Prozess hergestellt werden. 7 Biologika Besonderheiten der Qualität REINHEIT, HETEROGENITÄTSPROFIL gewünschtes Produkt produktbezogene Substanzen??? PROFIL Peptid Varianten 3D- Struktur Post-translationale Varianten produktbezogene Verunreinigung Abbauprodukte VERUNREINIGUNGSPROFIL prozessbezogene Verunreinigungen 4

5 Terminologie 9 Similar??? Follow-on???...oder doch ganz anders??? 10 5

6 Problemfelder rechtliches u. regulatorisches Umfeld Herstellung Analytik Sicherheit (Immunogenität) Klinik (Therap. Äquivalenz) 11 Zentrales Verfahren zwingend vorgeschrieben VO (EG) Nr.726/2004, Anhang Arzneimittel, die mit Hilfe eines der folgenden biotechnologischen Verfahren hergestellt werden Technologie der rekombinierten DNS kontrollierte Expression in Prokaryonten und Eukaryonten, einschließlich transformierter Säugetierzellen, von Genen, die für biologisch aktive Proteine kodieren Verfahren auf Basis von Hybridomen und monoklonalen Antikörpern 12 6

7 RL 2003/63/EG zur Änderung der RL 2001/83/EG Biologische Arzneimittel, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleichen (similar biological medicinal product) Biologische Arzneimittel definiert in Teil I, b Bestimmungen Art. 10, (4) reichen für biologische Arzneimittel nicht aus Das Konzept von Essential Similarity entsprechend der RL 2001/83/EG ist nicht anzuwenden 13 RL 2004/27/EG vom 31. März 2004 zur Änderung der RL 2001/83/EG Erfüllt ein biologisches Arzneimittel, das einem biologischen Referenzarzneimittel ähnlich ist, die in der Definition von Generika enthaltenen Bedingungen nicht, weil insbesondere die Rohstoffe oder der Herstellungsprozess des biologischen Arzneimittels sich von dem des biologischen Referenzmaterial unterscheiden, so sind die Ergebnisse geeigneter vorklinischer oder klinischer Versuche hinsichtlich dieser Bedingungen vorzulegen. Die Art und Anzahl der vorzulegenden Daten müssen den relevanten Kriterien des Anhangs I und den diesbezüglichen Leitlinien entsprechen. Die Ergebnisse anderer Versuche aus dem Dossier des Referenzarzneimittels sind nicht vorzulegen. 14 7

8 AMG 24 Abs. 2 - Generikum Die Zulassung als Generikum nach Absatz 1 erfordert, dass das betreffende Arzneimittel die gleiche Zusammensetzung der Wirkstoffe nach Art und Menge und die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel aufweist und die Bioäquivalenz durch Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen wurde. 15 AMG 24 Abs. 5 - Biosimilar (5) Erfüllt ein biologisches Arzneimittel, das einem biologischen Referenzarzneimittel ähnlich ist, die für Generika geltenden Anforderungen nach Absatz 2 nicht, weil insbesondere die Ausgangsstoffe oder der Herstellungsprozess des biologischen Arzneimittels sich von dem des biologischen Referenzarzneimittels unterscheiden, so sind die Ergebnisse geeigneter vorklinischer oder klinischer Versuche hinsichtlich dieser Abweichungen vorzulegen. Die Art und Anzahl der vorzulegenden zusätzlichen Unterlagen müssen den nach dem Stand der Wissenschaft relevanten Kriterien entsprechen. 16 8

9 Teil II Spezifische Zulassungsanträge und Anforderungen (RL 2003/63/EG) zusätzliche zu den Modulen 1, 2, 3 sind Angaben, insbesondere zum toxikologischen u. klinischen Profil erforderlich (BÄ, BV) Wegen der Verschiedenartigkeit der biologischen Arzneimittel ist von der zuständigen Behörde..., festzulegen, welche der in Modul 4 und 5 vorgesehenen Studien erforderlich sind Scientific Advice allg. Grundsätze sind Gegenstand eines von der Agentur veröffentlichen Leitfadens... Guidelines 17 allg. Leitlinien CHMP/437/04 Guideline on Similar Biological Medicinal Products (CHMP adopted September 2005) EMEA/CHMP/49348/05 Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues (CHMP adopted February 2006) EMEA/CHMP/42832/05 Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues (CHMP adopted February 2006) CHMP/BMWP/9437/06 Concept Paper on Guideline on Comparability of Biotechnology-Derived Medicinal Products after a change in the Manufacturing Process - Non-Clinical and Clinical Issues (Released for consultation February 2006) (Replaces GuidelineCPMP/3097/02) CHMP/BMWP/246511/05 Concept Paper on Guideline on Immunogenicity Assessment of Therapeutic Proteins (Released for consultation February 2007) 18 9

10 rec. Somatropin (hgh) Produktspezifische Leitlinien rec. Erythropoietin (EPO) rec. Insulin rec. Granulocyte-Colony Stimulating Factor (rh G-CSF) 19 Anwendbarkeit des Konzepts Das Konzept eines similar biological medicinal product kann theoretisch auf jedes biologische Arzneimittel angewendet werden. Die praktische Durchführung ist abhängig von der analytischen Möglichkeit einer weitreichenden Charakterisierung zum Beleg der Biosimilarity, dem jeweiligen Herstellungsprozess, den klinischen und regulatorischen Erfahrungen 20 10

11 Bewertung der Biosimilarity /Comparability gleiches Profil bei Qualität Sicherheit Wirksamkeit Physiko-chem. Testverfahren Biologische Testverfahren Toxikologische Studien Klinische Prüfung Pharmakokinetik/ Pharmakodynamik Immunogenität Äquivalenz 21 Scientific Advice Diskussion zwischen Herstellern/Antragstellern und Behörden (national/ EMEA) Zusammenhang zwischen Zulassungserfolg und Scientific Advice Schwerpunkt Klinik Qualität Art u. Umfang der Vergleichbarkeitsstudien Änderungen im Herstellungsprozess (Comparability) Vorgehen bei Charakterisierung u. Routinetestung Validierung des Herstellungsverfahrens Stabilitätsstudien 22 11

12 Qualitätsanforderungen Herstellungsprozess Das Produkt definiert sich durch den spezifischen Herstellungsprozess für Wirkstoff und Arzneimittel Der Prozess muss dem Stand von Wissenschaft und Technik entsprechen Expressionssysteme/Zellkultur/Reinigung/Hilfsstoffe/ Formulierung Das Produkte ist definiert durch seine individuelle molekulare Zusammensetzung (Heterogenität) einschließlich der prozessspezifischen Verunreinigungen. 23 Qualitätsanforderungen Es ist nicht zu erwarten, dass die Qualitätsattribute beim Biosimilar-Produkt und dem Referenzprodukt identisch sind Unterschiede im Heterogenitätsprofil, den produktbezogenen Substanzen und Verunreinigungen können das Ausmaß der präklinischen und klinischen Studien beeinflussen

13 Qualitätsanforderungen Das Referenzprodukt muss in der EU zugelassen sein Eindeutige Identifizierung des Referenzproduktes (Name Stärke, Form, Hersteller) Gleiches Referenzprodukt für Qualität, Sicherheit u. Wirksamkeit Gleiche pharmazeutische Form, Stärke für alle Studien Gleiche Applikationsart Die Haltbarkeit des Referenzmaterials sollte beachtet werden Identische Formulierung, Stärke bei Biosimilar und Referenzprodukt erleichtert ggf. den Vergleich 25 Qualitätsanforderungen Pharmazeutische Entwicklung Formulierungsstudien müssen durchgeführt werden auch wenn die qualitative und quantitative Zusammensetzung der Hilfsstoffe identisch mit dem Referenzprodukt ist Die klinischen Studien zum Nachweis der Vergleichbarkeit müssen mit Arzneimittelchargen durchgeführt werden, die mit dem für den Markt vorgesehenen Prozess hergestellt wurden

14 Vergleichsstrategie Biosimilar-/Referenzprodukt Expressionssysteme, Zellbänke, Herstellungsprozeß, Analyseverfahren etc. meistens unbekannt Vergleichsmöglichkeit zu publizierten Daten, Arzneibuch- Monographien limitiert meistens nur allg. physiko-chemische und biologische Charakterisierung (z.b. MW, biolog.aktivität) Limits für Verunreinigungen of ungeeignet spezielle Verunreinigungen, detailliertes Glykosylierungsmuster oft unbekannt Stabilitätsprofil meistens unbekannt 27 Physiko-chemische und biologische Vergleichbarkeit Viele biologische Produkte sind heterogen mit hochkomplexer Struktur Modernste Analyseverfahren ermöglichen keine vollständige Analyse Die Analyseverfahren erfordern oft produktverändernde Aufarbeitung Das Analyseverfahren selbst kann das Produkt beeinflussen fehlende Kriterien zur Bewertung von qualitativen und quantitativen Unterschieden 28 14

15 Charakterisierung und vergleichende Analytik - Stand der Technik für Biosimilar- und Referenzprodukt Wirkstoff und Arzneimittel Verschiedene analytische Verfahren (Stand der Technik) Beleg der geeigneten Probenaufbereitung geringfügige Unterschiede sollten detektierbar sein Eignung der Testverfahren muss belegt werden Falls verfügbar sollten Primärstandards zur Qualifizierung und Validierung der Methoden verwendet werden. 29 Umfang von präklinischen und klinischen Daten Prä-Klinik/ Klinik Komplexität des Proteins Analytische Möglichkeiten 30 15

16 Biosimilar Medicinal Product - Dokumentation Vollständiges Dossier zum Qualitätsteil/ CTD Modul 3 (wie für Innovatoren) Expressionskonstrukt und Molekularbiologie Zellbanksysteme, Charakterisierung Fermentation, Konsistenz Reinigungsverfahren, Prozessvalidierung Charakterisierung für Biosimilar u. Referenzprodukt Analytik, Verunreinigungsprofil Pharmazeutische Entwicklung, Formulierung Stabilitätsuntersuchungen plus umfangreicher State-of-the-art Vergleichbarkeitsnachweis/Comparability 31 Immunogenität (und Comparability) Draft Guideline EMEA/CHMP/BMWP/14327/2206 keine vollständige Voraussagen von biologischen Eigenschaften mit analytischen Methoden das Immunsystem reagiert auf Veränderungen im Protein, die analytisch nicht nachweisbar sind Immunogenität von Arzneimitteln kann schwerwiegende klinische Auswirkungen haben 32 16

17 Häufigkeit von Antikörperbildung AK / NAK Erythropoietine selten (selten) Roferon (interferon alfa) 55% (38%) Avonex (interferon beta) ~20% (5%) Betaferon (interferon beta) ~44% Rebif (interferon beta) 81% (44%) Remicade (mab) 10-61% Enbrel (TNF receptor/anti TNF) 16% modif. nach: Wakshull,Genentech Prague, Feb.2007 The Regulatory Review - August 2002, Vol.5, Immunogenität als schwerwiegende Nebenwirkung Pure Red Cell Aplasia (PRCA) im Zusammenhang mit rekombinantem Erythropoietin Änderung in der Formulierung Auftreten von neutralisiernden Antikörpern gegen Epo Mögliche Ursache: Folgerung Leachates aus dem Gummistopfen Immunogenität durch unerwartete Faktoren In den klinischen Studien muss die Immunogenität adressiert werden 34 17

18 Immunogenität beeinflussende Faktoren Zuckerstrukturen Proteinstruktur/-größe Reinheit, Verunreinigungen Formulierung, Stabilität, Abbauprodukte Administration Dosis, Häufigkeit, Co-Medikation MHC, Genotyp, Krankheitsbild, Alter 35 Immunogenität undvergleichbarkeit Immunogenität ist oft nicht vollständig verstanden Faktoren die die Immunogenität beeinflussen Proteinstruktur, Molekülgröße, Zuckerstrukturen, Formulierung, Adjuvants/Träger Löslichkeit, Verunreinigungen Neo-Epitope Applikationsart, Dosis wiederholte Gabe /Daueradministration MHC, Genotyp des Patienten post-marketing Studien (NfG on planning pharmacovigilance activities CPMP/ICH/5716/

19 Immunogenität Immunogenität muß anhand klinischer Daten bewertet werden Faktoren die die Bestimmung der Immunantwort beeinflussen Häufigkeit u. Zeitpunkt der Probennahme Testverfahren Auswertung Geeigneter Screening-Assay low-titre antibodies 37 Testverfahren zum Nachweis von Antikörpern Screening Assays ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay (Bindungsassay) RIA - Radioimmunpräzipitation Biacore (Surface Plasmon Resonance) Immunoblotting Bioassays zum Nachweis neutralisierender Antikörper Validierung notwendig! 38 19

20 Erste EU Zulassungen für Biosimilars Produkt Referenzprodukt Ablauf Rapp/Co Omnitrope (Sandoz) E. Coli Genotropin (Pfizer) E. Coli Start 07/2004 Opinion 01/2006 Zul. 04/2006 NL/DE Valtropin (Biopartners) Sacch. cerevisiae Humatrope (Lilly) E. Coli Start 07/2004 Opinion 02/2006 Zul. 04/2006 DE/NL Quelle EPAR WWW. emea.europa.eu EPAR WWW. emea.europa.eu 39 Vielen Dank! 20