Biosimilars : Wachstumsfaktoren und Antikörper in der Onkologie

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1 Biosimilars : Wachstumsfaktoren und Antikörper in der Onkologie Dr. med. Ursula Kronawitter - traunstein.de onkologie t-online.de

2 Anforderungen des Arztes an ein Biosimilar Im Vergleich zum Referenzarzneimittel: Vergleichbare biologische Charakteristika Wirksamkeit Sicherheit Indikationsbereich

3 Sicherheitsprüfung Hohe Immunogenität von Biologika Aufgrund ihrer Größe und Komplexität Meist schwache Immunreaktionen Selten schwere Immunreaktionen (pure red cell aplasia) Nachweis von Anti-Drug Antibodies -> können zu neutralisierenden Autoantikörpern führen

4 Immunogenität Beispiel Pure red cell aplasia Auftreten neutralisierender AK gegen EPO nach s.c. Gabe von Epoetin alfa (Änderung an einem Originalpräparat) Statt Humanalbumin Tween 80 Geänderte Applikationvorrichtung durch Plastikstopfen Geänderter Applikationsweg s.c. statt i.v. Bennett CL, N Engl J Med 2004

5 Faktoren für die Immunogenität Patienten: Individuelle Immunreaktion, Immunsuppression, AZ, Komorbidität, Alter, Begleittherapie Erkrankung: Krankheitsstadium Arzneimittel: Galenische Formulierung, Applikationsweg, Dosis

6 Immunogenität in der Onkologie Höheres Risiko, da immunsupprimierte Pat. behandelt werden Einsatz bei verschiedenen Chemotherapieprotokollen -> NW sind schwieriger zuzuordnen Behandlung von Gesunden mit G-CSF zur Stammzellspende

7 Gleicher Indikationsbereich Nachweis einer mit dem Originalprodukt vergleichbarer Wirksamkeit in einer Indikation führt zu Zulassung für alle anderen Indikationen analog dem Originalprodukt (Extrapolation): Andere Stadien der Tumorerkrankung Andere Tumorentitäten Ggf. Autoimmunerkrankungen (Rituximab)

8 Gleicher Indikationsbereich Nachweis einer mit dem Originalprodukt vergleichbarer Wirksamkeit in einer Indikation führt zu Zulassung für alle anderen Indikationen analog dem Originalprodukt (Extrapolation):! Wichtige Einschränkung! Das gilt nur für die vom Hersteller bei der EMA beantragten Indikationen! -> zugelassene Indikationen prüfen!

9 Austauschbarkeit Zulassung des Biosimilars beruht auf dem Nachweis der ausreichenden Ähnlichkeit in der Qualität Wirksamkeit Sicherheit

10 Austauschbarkeit Biosimilar muß explizit verordnet werden, da kein komplett identischer Wirkstoff wie das Referenzarzneimittel Keine automatische Substitution durch den Apotheker wie bei Generika Ausnahme: Identische Biosimilars aus der gleichen Fabrikation Biograstim, Ratiograstim, Tevagrastim Filgrastim Hexal, Zarzio

11 Wirtschaftlichkeit Im Bereich der KVB Quoten für Biosimilars (Wirkstoffvereinbarung): Leitsubstanzen Erythropoese stimulierende Faktoren Kolonie-stimulierende Faktoren (G-CSF) Bisher keine Vorgaben für monoklonale Antikörper (Lieferengpässe)

12 Empfehlungen der AkdÄ

13 Empfehlungen der AkdÄ Biosimilars können wie das Referenzarzneimittel eingesetzt werden Möglichst die wirtschaftlichere Alternative wählen, wenn bei zugelassener Indikation eine passende Einzeldosisstärke(Verwurf!) und Darreichungsform verfügbar ist Biosimilars, AkdÄ 2017

14 Switch Empfehlungen der AkdÄ Patient über Umstellung informieren! Ggf. auf andere Dosis, Dosierintervalle und Applikationsweg achten Wegen Immunogenität in der ersten Zeit engmaschige Überwachung wie bei einer Neueinstellung Bei Meldung von NW Handelsnamen und möglichst auch Chargennr. Angeben Biosimilars, AdkÄ 2017

15 Switch Empfehlungen der AkdÄ Biosimilars, AdkÄ 2017

16 Switch Empfehlungen der AkdÄ Biosimilars, AdkÄ 2017

17 In der EU zugelassene Biosimilars Stand , Quelle: EMA Biosimilars, AdkÄ 2017

18 In der EU zugelassene Biosimilars Stand , Quelle: EMA Biosimilars, AdkÄ 2017

19 In der EU zugelassene Biosimilars Stand , Quelle: EMA Monoklonale Antikörper Rituximab Indikation: Therapie von Pat. mit follikulärem Lymphom, diffus großzelligem Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie sowie immunolog. Erkrankungen (z.b. RA) Rixathon (Sandoz) Truxima (Celltrion) MabThera (Roche)

20 Biosimilars im Zulassungsprozeß in der EU Biosimilars, AdkÄ 2017

21 In der EU zugelassene Biosimilars Stand , Quelle: EMA Biosimilars, AdkÄ 2017

22 Rekombinantes Erythropoetin - Biosimilars Bioäquivalenz -> Hämoglobinanstieg

23 Rekombinantes Erythropoetin - Biosimilars Togawa A et al: A comparison of the bioequivalence of two formulations of epoetin alpha after subctaneous injection Br J Clin Pharmacol 2004 Cho SH et al: Pharmacokinetic, tolerability and bioequivalence comparison of three different intravenous formulations of recombinant human erythropoetin in healthy Korean adult male volunteers Clin Ther 2009

24 Rekombinantes Erythropoetin - Biosimilars Biosimilar epoetin in elderly pts. with lowrisk myelodysplastic syndroms improves anemia, QoL and brain function Castelli R et al, Ann Hematol 2014 n=24 Biosimilar epoetin alpha increases haemoglobin levels and brings cognitive and... to elderly transfusion-dependent multiple myeloma pts. Castelli R et al, Ann Hematol 2017 n=31

25 Switch-Studien:Rekombinantes Erythropoetin Biosimilars, AdkÄ 2017

26 In der EU zugelassene Biosimilars Stand , Quelle: EMA

27 Rekombinantes G-CSF - Biosimilars Bioäquivalenz -> Anstieg der Neutrophilen

28 Switch-Studien:Rekombinantes G-CSF *Nicht als switch-studie konzipiert Biosimilars, AdkÄ 2017

29 Rituximab - Biosimilars Bioäquivalenz ->? (ORR, PFS,OS)

30 Rituximab - Biosimilars Rixathon ASSIST-FL Studie: Phase III randomisierte Doppelblind- Studie, n=629 Pat. mit fortgeschr. foll. Lymphom Erstlinientherapie Rixathon/CVP vs. MabThera /CVP Jurczak W et al, Lancet 2017

31 Rituximab - Biosimilars Rixathon ASSIST-FL Studie: Medianer Follow-up 11,6 Monate Primärer Endpunkt ORR: 87 vs. 88% Adverse event rate: 93 vs.91% Serious adverse event rate: 23 vs. 20% Art der Nebenwirkungen identisch Rate von Anti-Drug-Antibodies: 2 vs. 1% Jurczak W et al, Lancet 2017

32 Rituximab - Biosimilars Truxima Phase III randomisierte Doppelblind- Studie, n=140 Pat. mit fortgeschr. foll. Lymphom Erstlinientherapie Truxima/CVP vs. MabThera /CVP Kim WS et al, Lancet Haematol 2017

33 Rituximab - Biosimilars Truxima Daten nach 8 Zyklen bis Woche 24 Primärer Endpunkt ORR: 97 vs. 93% Adverse event rate: 83 vs.80% Serious adverse event rate: 23 vs. 13% Art der Nebenwirkungen identisch Kim WS et al, Lancet Haematol 2017

34 Zusammenfassung Von der EMA zugelassene Biosimilars sind hinsichtlich der Qualität, biologischen Aktivität, Wirkung und Sicherheit dem Referenzarzneimittel vergleichbar Pot. Immunogenität muß beachtet werden, insbesondere bei switch von Pat. Bisher gibt es in 10 Jahren keine neu aufgetretenen Sicherheitsprobleme Biosimilars führen zu einem Preiswettbewerb mit dtl. Einsparungspotential