Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

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1 Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Peter Dreger Medizinische Klinik V Universitätsklinikum Heidelberg 9/2005

2 CLL: Entstehung Neu auftretender "Programmfehler" im genetischen Programm einer B-Abwehrzelle - Knochenmark Blut, Lymphe Pluripotente Stammzelle Lymphoide Stammzelle Prä-B-Zelle B-Zelle Aktivierte B-Zelle Plasmazelle

3 CLL: Entstehung Neu auftretender "Programmfehler" im genetischen Programm einer B-Abwehrzelle - Zelle verlernt, sich selbst abzuschalten allmähliche Vermehrung und Ansammlung in - Blut - Knochenmark - Lymphknoten - Milz

4 Zwei Möglichkeiten: CLL: Entstehung 1. Gleichgewicht zwischen Vermehrung und natürlichem Absterben der CLL-Zellen wenig Symptome, gute Prognose 2. Kein Gleichgewicht; unaufhörliche Vermehrung der CLL-Zellen Überwucherung der lymphatischen Organe, Symptome, schlechte Prognose

5 CLL: Symptome - häufig keine! - unspez. Symptome, Schweißneigung, Leistungsschwäche - Lymphknotenschwellungen - Milzvergrößerung (Seitenstiche, Völlegefühl) - Blutarmut: Blässe, Leistungsknick - Abwehrschwäche: Fieber, Erkältungen, Lungenentzündung Die Leukozytose an sich macht keine Symptome!

6 CLL: Stadieneinteilung Medianes Überleben (Leukeran-Ära) Binet A / Rai 0-II: Binet B / Rai II: Binet C / Rai III-IV: 5 bis u.u. > 15Jahre 5-10 Jahre 2,5-10 Jahre Tod an Infekten, Knochenmarksversagen, hochmaligner Transformation (Richter-Syndrom), Tumor-bedingter Auszehrung

7 Moderne Prognosemarker: Genetik - Genetik (FISH, Mutationsstatus, ZAP70) Deletion 17p minus Trisomie 12

8 CLL: Prognostische Faktoren Genetik (FISH, Mutationsstatus, ZAP70) - Zeit bis zum Auftreten von Symptomen, Lymphozytenverdopplungszeit etc. - Ansprechen auf Chemotherapie - Stadium(?)

9 CLL: Behandlung Standard: Keine Heilung möglich, daher nur palliative Therapie bei Symptomen! palliative Chemotherapie

10 CLL: Therapeutisches Arsenal 2005 Wichtigste Vertreter - Chlorambucil (Leukeran) - Purinanaloga (Fludarabin) - mono - Kombination mit Cyclophosphamid - Antikörper - Rituximab (Mabthera): bei CLL nur in Kombination mit Fludarabin effektiv - Alemtuzumab (MabCampath): mono

11 CLL-Behandlung: Ergebnisse Leuk. Flud. FC FC-R Ansprechen 33% 66% 95% 95% Wirkdauer (J.) >5 Überleben (J.) 5 5 >6? Aber: Heilung damit nicht möglich!

12 Fallbeispiel: Gutmütige CLL (>50%) Frau, 55J, günstige Genetik ( VH mutiert ) Leukozyten Fludarabin Jahre Symptome (hier: LK an der Bauchspeicheldrüse)

13 Fallbeispiel: Aggressive CLL (<50%) Frau, 45J, ungünstige Genetik ( VH unmutiert ) Leukozyten Fludarabin schwitzen Lymphome FC-R?? schw. KM % KM-Befall Symptome Jahre

14 Was ist eine autologe Stammzelltransplantation? Hochdosis- Chemotherapie Stammzellrückgabe z.b. R-FC 3 x DexaBEAM SC-Sammlung G-CSF Aplasie Aplasie Stationär: 2-3 Wo. 3-4 Wo.

15 Autologe Stammzelltransplantation: = Transplantation blutbildenden Gewebes nach Zerstörung der körpereigenen Lympho-Hämatopoese Allogene Stammzelltransplantation: = Transplantation blutbildenden und immunkompetenten Gewebes zur Zerstörung der körpereigenen Lympho-Hämatopoese

16 Prinzip der allogenen PBSCT Patient Spender Wachstumsfaktor Hochdosistherapie oder Niedrigdosis + Immunsuppression Leukapherese (1-3x) Kryokonservierung -196 C PBSC-Übertragung Knochenmarksdepression Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2-3 Wochen

17 Immunreaktion von Spender-T-Zellen gegen Empfängergewebe Spender (Immunzelle) Empfänger (Normalgewebe oder Lymphom) Hilfe T CD8 T CD4 APC TCR / HLA I Cytotoxizität TCR / HLA II TU

18 Therapeutische Wirkprinzipien bei autologer bzw. allogener SCT Chemoth. Auto-SCT Allo-SCT Chemotherapie Radiotherapie Immuntherapie "mini-sct" Tumorkontrolle/Toxizität

19 Ablauf: Myeloablative allo-sct ATG TBI/CY MTX CSA 10 Leuko (x10e9/l) 1 0,1 0,01 0, Tage

20 Ablauf: Mini-allo-SCT ATG Flu/Cy MTX CSA 10 Leuko (x10e9/l) 1 0,1 0,01 0, Tage

21 CLL MRD level (ASO primer CDR3 PCR) 1 1E-1 1E-2 1E-3 1E-4 GVL effect after FC+alloPBSCT in CLL (pt OK) CSA cgvhd PCR 1E+1 1E+0 1E-1 1E-2 1E-3 1E-5 1E months post allo-sct CLL cells (x10e9/l; FACS)

22 allo-sct (CLL): 2/3 erreichen komplette Krankheitsfreiheit CLL-negativ lebend % (44-78) Monate nach allo-sct Dreger 2005

23 Perspektive CLL-Heilung durch allo- SCT möglich?!

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