Chronische lymphatische Leukämie

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1 Chronische lymphatische Leukämie Michael Hallek

2 Chronische lymphatische Leukämie = CLL Epidemiologie Pathogenese Klinisches Erscheinungsbild und Diagnostik Stadieneinteilung und Prognose Therapie

3 Chronische lymphatische Leukämie: Epidemiologie und Altersverteilung Häufigste Leukämie der westlichen Welt; Inzidenz 3/ Bislang unheilbar. Dynamische Entwicklung neuer therapeutischer Verfahren in letzten 10 Jahren Verbesserung der Prognose. 23% < 65 Jahre >75 Jahre 44% 33% Jahre

4 Chronische lymphatische Leukämie = CLL Epidemiologie Pathogenese Klinisches Erscheinungsbild und Diagnostik Stadieneinteilung und Prognose Therapie

5 Molekulare Pathogenese der CLL 1. Initiale Immortalisierung von auto-reaktiven, CD5+ Gedächtnis- B-Zellen Aberration Chr. 13q-, 12+, 11q- Defekte Apoptose: Bcl-2 2. Expansion TNF-alpha, IL-4, IL-6 CD40L 3. Escape, weitere Transformation p53 (17p-)

6 Chronische lymphatische Leukämie = CLL Epidemiologie Pathogenese Klinisches Erscheinungsbild und Diagnostik Stadieneinteilung und Prognose Therapie

7 Der Patient 57jähriger Mann ohne Vorerkrankungen. Vergrößerte Lymphknoten in der Achselhöhle und unfreiwilliger Gewichtsverlust von 4 kg seit 3 Monaten. Blutbild beim Hausarzt: - Leukozytose /µl, - Anämie: Hb 9,2 g/dl, - Thrombozytopenie /µl. Überweisung zur Abklärung und Therapieeinleitung.

8 Klinisches Erscheinungsbild Es gibt kein typisches CLL-Symptom. Symptom Lymphknotenvergrößerung Milzvergrösserung Reduzierter Allgemeinzustand Lebervergrößerung Blässe Blutungszeichen Leukämisches Hautinfiltrat Ungefähre Häufigkeit 60-80% 60-78% 35-48% 30-60% 20-34% 4-22% 2-7%

9 Diagnosestellung 1. Differentialblutbild: Kleine, reif erscheinende Lymphozyten; Gumprechtsche Kernschatten. 2. Immunphänotypisierung der Blutlymphozyten: - Koexpression von CD5 und CD19 in 97% der B-Lymphozyten. - Kappa-Leichtkettenrestriktion. 3. Lymphknotenhistologie nach Probeexzision (Axilla): - Aufgehobene Lymphknoten-Architektur - Verlust der Keimzentren durch dichte Infiltration kleiner Lymphozyten. - Herdförmig Prolymphozyten oder Paraimmunoblasten ( Pseudofollikel ).

10 Ausbreitungsdiagnostik Knochenmarkbiopsie nur noch selten sinnvoll, um die Ursache einer unklaren Zytopenie zu klären (Knochenmarkverdrängung, Autoimmunzytopenie) Röntgenaufnahme des Thorax und abdomineller Ultraschall um das Ausmass der Lymphadenopathie und Organomegalie zu bestimmen.

11 Chronische lymphatische Leukämie = CLL Epidemiologie Pathogenese Klinisches Erscheinungsbild und Diagnostik Stadieneinteilung und Prognose Therapie

12 Stadieneinteilung nach Binet et al., 1981 Stadium Thrombozyten/µl Blutlymphozyten/µl Vergrösserte Lymphorgane (axillär, zervikal, inguinal, Leber, Milz) Hb (g/dl) A > oder 2 >/= 10 >/= B > oder mehr >/= 10 >/= C > < 10 <

13 CLL: Stadium bestimmt Behandlung Binet- Stadium Definition Überleben (Jahre) Behandlung indiziert? A B 0-2 Lymphknotenregionen >= 3 LKregionen > 10 5 Nein Außer bei Symptomen oder in Studien. Hb < 10 g/dl; C Thrombozyten 1,5-3 Ja <

14 Günstig Ungünstig Erstbeschreibung Moderne Prognoseab -schätzung der CLL (Ergebnisse aus CLL1- Studie der DCLLSG) Binet-Stadium Lymphozytenverdopplungszeit Serum- Thymidinkinase Ig-V H Gen- Mutationsstatus Molekulare Zytogenetik A > 12 Monate < 10 U/L Mutiert Deletion 13q B und C < 12 Monate > 10 U/L Nicht mutiert Deletionen 17p und 11q Binet et al., Cancer 1981 Montserrat et al., Br.J.Haematol Hallek et al., Blood 1999 Hamblin et al., Damle et al., Blood 1999 Döhner et al., NEJM, 2001 Fazit und Empfehlung: ungünstige Prognose, fortgeschrittene Erkrankung klare Therapieindikation.

15 Chronische lymphatische Leukämie = CLL Epidemiologie Pathogenese Klinisches Erscheinungsbild und Diagnostik Stadieneinteilung und Prognose Therapie

16 Therapie der CLL: Wann? Womit? Wie intensiv? Wie lange? Wie häufig? Mit welchem Ziel?

17 Evidenz-basierte Empfehlungen zur Therapie der CLL Konventionelle Chemotherapie Innovative, intensivierte Chemo-Immuntherapie Experimentelle Therapien Hochdosistherapie gefolgt von allogener oder autologer Stammzelltransplantation Mehr als 20 neue Medikamente Gentherapie mit CD40L

18 Konventionelle Mono- Chemotherapie der CLL Chlorambucil (± Prednison) COP mini CHOP Fludarabin

19 Therapie mit Chlorambucil Dosis Initial 0.4 mg/kg Tag 1; Wiederholung alle 14 Tage; Steigerung bis 0.8 mg/kg Tag 1 von Zyklus zu Zyklus mg/kg/tag, Tag 1 14, Wiederholung ab Tag 28 Dauer bis zum maximalen Response (Kriterien NCI), im Mittel 9 Monate

20 Chlorambucil ist Goldstandard in der Primärtherapie Vergleich zu CHOP, COP oder CAP in einer Metaanalyse an 2022 Patienten mit fortgeschrittener CLL Therapie Chlorambucil Alle Kombinationen Kombinationen mit Anthrazyklinen 5-Jahresüberleben 48% 48% 52% Signifikanz n.s. n.s. n.s. CLL Trialists' Collaborative Group, J Natl Cancer Inst 91, (1999).

21 Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Antikörpern (Chemo-Immuntherapie) erhöht die Rate kompletter Remissionen Kombination n Komplette Remissionen Überleben Gesamt- Ansprechen Rai, NEJM 2000 CLB F % 20% 37% 63% CLL4-Protokoll der DCLLSG (n=316) F FC % 32% 84% 92%?? A CLL-Zelle Engert, 2002 F + A 11 73% 82%? Keating 2002 FC + R %* 94%? R = Rituximab = a-cd20 A = Alemtuzumab = a-cd52 F = Fludarabin C = Cyclophosphamid CLB = Chlorambucil * Darunter ca. 50% molekulare Remissionen R

22 Die Therapie der CLL in fortgeschrittenen Stadien

23 Übergeordnetes Ziel Integration der neuen Therapiekonzepte in eine dem Risiko der Leukämie und der Konstitution des Patienten angepasste Behandlungsstrategie. Verbesserung der Lebensqualität. Verlängerung der Lebenszeit.

24 Age distribution in CLL SEER Report % < 64 years 75 + years 44% 33% years

25 Classification, treatment and treatment goal of CLL patients by a Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) Group 1 completely independent no comorbidity normal, age-matched life expectance Go go Intensive therapy: FC, FCR, Tx long lasting remissions! Cure? Group 2 somewhat impaired Slow go Mild therapy: CLB, F mono control of symptoms Group 3 Severely handicapped high comorbidity reduced life expectance No go Palliative care

26 Distribution of elderly persons to CGA groups Balducci L, Extermann M. The Oncologist 2000; 5: % 80% 60% 40% 20% No go Slow go Go go 0% Age

27 The next generation of clinical trials of the GCLLSG Stage A/B Stage A*/B* & C *only if symptomatic active disease, RF+, <60 years <60 years Go Go Slow Go 1st line CLL7 CLL3C CLL8 CLL9 PD, SD, <55 yrs 2nd line CLL3X Progress while on W&W relapse post therapy Good PS relapse CLL8 CLL6 CLL3R CLL6

28 CLL8 Protocol of the GCLLSG: Effect of Rituximab? - Binet A*, B* +C, - untreated - Go go * symptomatic FC + Rituximab FC Fludarabine Cyclophosphamide 25 mg/m 2, i.v., d 1-3, max. 6 courses 250 mg/m 2, i.v., d 1-3, max. 6 courses Rituximab Course 1: 375 mg/m 2 d1 Course 2: 500 mg/m 2 d1 No Rituximab

29 CLL9 protocol: Rationale Has erythropoietin an effect on treatment outcome in CLL? Causes of anemia in CLL leukemic marrow infiltration chemotherapy Martell et al. 2002, Pangalis et al. 1999, Binet et al frequency of transfusions quality of life therapeutic possibilities survival EPO in CLL Osterborg et al. 2002, Pangalis et al. 2002, Siakantaris et al. 2000, Pangalis et al hemoglobin/hematocrit (response rate 70-80%) frequency of transfusions quality of life delay of chemotherapy progression free survival? overall survival?

30 CLL9 protocol - management of patients with relevant comorbidity: what is the benefit of erythropoietin? Stage Binet C, B*, A* *= symptomatic Slow go F + Darbopoietin F Fludarabine 25mg/m 2, i.v., d 1, 3, 5 max. 6 courses Darbopoietin No Epo 4,5 µg/kg 1x/week, week 1-4, 9 µg/kg per week thereafter

31 Zusammenfassung: CLL-Therapie 2004 Frühes Stadium (Binet A, asymptomatisches B): Keine Therapie Ausnahme: hohes Risiko, in Studien. Fortgeschrittenes Stadium (Binet C, symptomatisches B): Go go: FC, FCR. Slow go: F (reduzierte Dosis) or CLB. Körperlich robuste Patienten mit ein oder zwei Risikofaktoren: Tx. Möglichst alle Patienten im Rahmen von Studien behandeln!

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