Was macht uns krank - Non Hodgkin Lymphome

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1 Was macht uns krank - Non Hodgkin Lymphome M. Müller Vivantes Auguste-Viktoria-Klinikum Berlin

2 Lymphome? Definition: Bösartige Erkrankung der Lymphozyten (Immunabwehr-Zellen) Lymphknotenschwellung und Allgemeinsymptome: -Fieber -Nachtschweiß -Gewichtsabnahme -Leistungsminderung

3 Lymphknoten Lymphfollikel: Ansammlung von B-Lymphozyten, T- Helferzellen und Antigen-Präsentierenden-Zellen mit hellem Keimzentrum und Lymphozytenwall Ort der Tumorentstehung

4 Keimzentrumsreaktion Generierung von B-Zellen mit hochaffinen Ig Molekülen Ig Schwerkettenwechsel Differenzierung in Gedächtnis- und Plasma-Zellen Molekulargenetische Unfälle da: -massive B-Zellvermehrung, -Einführung von Mutationen -Apoptose ungünstig mutierter Zellen

5 Pathogenese Chromosomenschäden führen zu......ungebremsten Wachstum von Zellen

6 Chromosomale Veränderung beim Burkitt-Lymphom Chr.8 Chr.14 Umgeordnetes Immunglobulin G Chromosom 14 DNA konstante H-Kette CH VH 14q32 8q24 IgG-CH c-myc Variable Region 3 c-myc Umgeordnetes Chromosom 8 3 c-myc-protein (Transkriptionsfaktor) unkontrollierte Aktivierung von Zielgenen

7 Tumor-erzeugende Viren? NatClinPracOncol 2005

8 Wie häufig sind Lymphome? Von Einwohner erkranken jährlich 5-10 an einem Non Hodgkin Lymphom (NHL) HIV+ Menschen um Faktor 100 häufiger 3 an einem Hodgkin Lymphom HIV+ Menschen: 36 / Levine, Blood ,

9 Bin ich krank? Lymphknoten regelmäßig abtasten: Hals, Nacken, Kinn, Achselhöhle, Schlüsselbein, Leiste Fieber, Nachtschweiss, Gewichtsabnahme: zum Hausarzt Alternative Diagnosen: Tuberkulose, Infektionskrankheiten, gutartige Lymphadenopathie

10 Vorgehen im Krankenhaus Staging CT s Probenentnahme (Biopsie) Knochenmarkspunktion Endoskopien (Magen, Dickdarm) Lumbalpunktion (mit MTX) Immunstatus / Labor

11 Prognose-Faktoren Internationaler Prognose Index Alter > 60 WHO Performance Status > 1 LDH > normal Tumor-Stadium III oder IV >1 extranodaler Befall HIV-Risikofaktoren Frühere opportunistische Infektionen Niedrige Helferzellen (<50µl) Keine HAART

12 Internationaler Prognose Index (IPI) Risiko-Gruppe RF Fälle CR 5-Jahre ÜL% Niedrig 0,1 35% Niedrig-intermediär 2 27% Hoch-intermediär 3 22% Hoch 4,5 16% RF: Risiko-Faktor, CR: komplette Remission ÜL: Überleben NEJM 1993,

13 Chemotherapie 1 Zyklus Chemotherapie vernichtet 90% Tumorzellen 1kg Tumor = Zellen 1g = mg = 10 6

14 Chemotherapie bei aggressiven B-NHL bei HIV- 8x CHOP-21 als Standardtherapie bei aggressiven B- NHL, 5 Jahres OS: 30-40% McKelvey Cancer 1976, US Intergroup Study 1993

15 Immuntherapie und Chemotherapie CD20 Antikörper Rituximab bei CD20+ Lymphomen? Rituximab-CHOP vs. CHOP: Ansprechraten: 76% vs 63% Bei >60Jährigen, 1. Line Coiffier NEJM 2002

16 Diffus-großzelliges Lymphom Gesamt 3J-ÜL R-CHO(E)P vs. CHO(E)P: 74% vs. 44% 3J-ÜL bei IPI 0, ohne Bulk: 96,6% 3J-ÜL bei IPI1, +/- Bulk: 78% MabThera International Trial Group, Pfreundschuh, Lancet 2006 FDA-Zulassung R-CHOP 2006

17 Diffus-grozßzelliges Lymphom Höheres Stadium (aaipi>1) Formaler Standard: CHOP-21 Besser: CHOEP-14 (NHL-B1 Studie), wenig NW Oder Mega-CHOEP (DSHNHL 2002 Studie) Pfreundschuh 2007

18 Mega-CHOEP Pfreundschuh 2007

19 Chemotherapie bei aggressiven NHL bei HIV+ Risiko-adaptierte Therapie bei 68 Patienten, CHOP+AZT/IFN vs. Low CHOP / Vincristin Weiß, Leukemia&Lymphoma 1998 CHOP+HAART: ähnliches Überleben wie bei HIV- Hoffmann, AIDS 2003, Weiss, Cancer 2006

20 CHOP und HAART Prospektive dt. Lymphomstudie, , 72 HIV+, Alle erhielten 6x CHOP, 66 HAART, Stadium 3+4: 46/72, 48 Standard-Risiko-Pat (T4: 223): 0-1 RF CR: 79%, ÜL wie HIV-, 47 Monate medianes Follow up 24 Hoch-Risiko-Pat (T4: 34): 2-3 RF CR: 29%, medianes Ü: 7,1 Monate, HAART verbessert das ÜL Weiss, Cancer , 106

21 Rituximab bei HIV+? Abbruch der deutschen 4/2002 Studie (R-CHOP-21 vs. CHOP- 21) wegen US-Studie Kaplan, Blood , 22 Zentren, prospektiv, USA R-CHOP (95Pat) vs. CHOP (47Pat)

22 Rituximab bei HIV+? Bessere Tumorkontrolle durch Rituximab: komplette Remission: 58% vs 47% (23% Verbesserung, nicht signifikant, da zu wenig Pat.) ähnliche Verbesserungsrate wie in großer GELA Studie (HIV-, >60J), CR: 76% vs. 63% (21% Verbesserung) Coiffier NEJM 2002 Jedoch kein Überlebensvorteil wegen hoher Infektions- Todesrate bei RTX, unklar wieso kein Routine Einsatz, vor allem bei CD4 <50, ggf. Antibiotika-Prophylaxen, sequenzielle Chemotherapie? LD Kaplan, Blood, 2005

23 Fazit Antikörper Andere Wirkweise als Chemotherapie ( Immuntherapie ) Ergänzung zur Chemotherapie Möglicherweise erhöhte Infektionsgefahr ( Kaplan-Studie ) Langzeit-Ergebnisse fehlen (Einfluss auf Helferzellen?)

24 Rezidiv-Therapie? DHAP, IMVP16, IEV, EPOCH: ähnliche Remissionsraten von 60-70% (CR+PR) und krankheitsfreien 1-2 Jahres ÜL von 10-20% Hochdosis und autologe Stammzelltransplantation: krankheitsfreies 5 Jahres ÜL von bis 50% Philip, NEJM 1995

25 IMVP16 am AVK Kohorte von 140 Lymphompatienten 1/1989 bis 10/2005, Follow up bis Patienten mit mindestens 1 Zyklus IMVP16 nach CHOP Retrospektive Auswertung

26 Kohorte medianes Alter 40 Jahre (31-75), 3 Patienten >60 HIV-Status bei NHL Diagnose: CDC A: 4, CDC B: 12, CDC C: 13 CD4 Zellen bei NHL-ED: 130 /µl (20-560), <100 CD4-Zellen: 9 Patienten Behandlung vor 1997: 2 Patienten, nach 1996: 27 Patienten 11 Patienten mit VL <50 c/ml unter ART

27 Tumorentitäten Histologie: Diffus-großzelliges Lymphom: 18 Burkitt / Burkitt-like: 5 andere B-NHL: 5 T-NHL: 1 Ann-Arbor: Stadium 1+2: 7 Patienten 3+4: 22 Patienten

28 Überleben 9 Patienten lebend, medianes ÜL von 55 Monaten (35-92), davon 1 Patient mit HD und aszt 20 Patienten verstorben, medianes ÜL nach ED: 10 Monate (4-22)

29 Therapieansprechen 1 /9 CR unter CHOP, Therapiewechsel wegen Toxizität 1 /9 CR nur nach IMVP16, 69 Monate 5 /9 CR nach IMVP16 + Rituximab +/- Radiatio 2 /9 PD unter IMVP16, : DLBCL, 6x R-CHOP, CR : Frührezidiv: 1x IMVP, 1x RTX bei PD : 7xEPOCH, CR 01/2006: zentroblastisches Rezidiv 5/2006 2x ICE + HD + aszt

30 Stammzelltransplantation

31 STX bei HIV 20 HIV+ an einem Zentrum (City of Hope Cancer Center CA) Medianes Follow up 31,8 Monate, 17/20 leben und sind in Vollremission, 2/20 starben früh an Lymphomrückfall, 1/20 starb an Toxizität Krishnan, Blood 2005, 874-8

32 Salvage-Therapie? Neue Therapieansätze Zevalin, 90Yttrium Beta-Strahler (in Albumin-Puffer) an CD20-AK (Ibritumomab) (12.645,- ohne radioaktive Markierung vs. 300,- CHOP)

33 AVK, 12B, Fragen?