Labor für Leukämiediagnostik Medizinische Klinik und Poliklinik III Ludwig-Maximilians-Universität München.

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1 Einfluss genetischer Alterationen auf die Therapieergebnisse bei 75- jährigen, intensiv behandelten AML-Patienten Subgruppenanalyse der AMLCG-1999-Studie Victoria Prassek, Maja Rothenberg-Thurley, Maria C. Sauerland, Susanne Amler, Dennis Görlich, Tobias Herold, Hanna Janke, Stephanie Schneider, Marion Subklewe, Utz Krug, Andreas Faldum, Wolfgang Berdel, Bernhard Wörmann, Jan Braess, Wolfgang Hiddemann, Karsten Spiekermann, Klaus H. Metzeler Labor für Leukämiediagnostik Medizinische Klinik und Poliklinik III Ludwig-Maximilians-Universität München

2 HINTERGRUND & FRAGESTELLUNG Blood 2010; 116:4422 Juliusson G, Blood 2011; 117: Haematologica 2014; 99:308

3 HINTERGRUND & FRAGESTELLUNG AML ist eine Erkrankung des älteren Menschen (medianes Alter, Jahre) Häufig Verzicht auf Induktions-Chemotherapie bei älteren Patienten Objektive Gründe: z.b. Komorbiditäten Subjektive Gründe: Präferenz für weniger belastende Therapie seitens Arzt und/oder Patient Subgruppe älterer Patienten profitiert von intensiver Chemotherapie Welche klinischen / genetischen Merkmale kennzeichnen Patienten, die im Alter von 75 Jahren von einer AML-Induktionstherapie profitieren? Juliusson G et al, Blood 2009 & Blood

4 PATIENTEN UND METHODEN 151 AML-Patienten, Alter 75 Jahre Behandlung im Rahmen der AMLCG-1999 Studie Untersuchung rekurrenter Genmutationen mittels targeted next-generation sequencing (68 Gene) Zusammenhänge zwischen Zytogenetik, Genmutationen, weiteren potentiellen Prognosefaktoren und Therapieergebnissen? 4

5 PATIENTENCHARAKTERISTIKA Variable AML 75 Jahre (n=151) Alter (Median, Spanne) 76 (75 86) Diagnose de novo AML 122 (81%) saml 22 (15%) taml 4 (3%) MDS (RAEB-2) 3 (2%) ECOG performance status (61%) 2 42 (31%) 3 12 (9%) Zytogenetische Risikogruppe (MRC 2010) Günstig 3 (2%) Intermediär 112 (82%) Ungünstig 22 (16%) 5

6 THERAPIEERGEBNISSE: GESAMTKOHORTE Induktionsergebnis n (%) CR 66 (44%) CR i 6 (4%) Persistierende AML Frühtodesfälle Gesamtüberleben 25 (17%) 54 (36%) 3-Jahres-Überlebensrate: 21% 6

7 PERFORMANCE STATUS UND ÜBERLEBEN Gesamtüberleben Gesamtüberleben n=12 7 ECOG Frühtodesfälle % 2 40% %

8 GENETISCHE VERÄNDERUNGEN UND IHR EINFLUSS AUF DIE THERAPIEERGEBNISSE 8

9 ZYTOGENETISCHE RISIKOGRUPPEN 9

10 MUTATIONSSPEKTRUM BEI 75-JÄHRIGEN PATIENTEN 622 Mutationen in 66 Genen Median: 4 mutierte Gene/Patient * * * * * * 10 Metzeler, KH et al. Blood, 2016.

11 EINFLUSS VON NPM1-MUTATIONEN AUF DAS GESAMTÜBERLEBEN Gesamtüberleben alle Patienten Gesamtüberleben nur CN-AML Kein Einfluss von NPM1-Mutationen auf das Gesamtüberleben 11

12 EINFLUSS VON FLT3-ITD-MUTATIONEN AUF DAS GESAMTÜBERLEBEN Gesamtüberleben alle Patienten Gesamtüberleben nur CN-AML Kein Einfluss von FLT3-ITD auf das Gesamtüberleben 12

13 KOMBINATION VON NPM1 UND FLT3-ITD MUTATIONEN Gesamtüberleben 13

14 EINFLUSS VON TP53 UND IDH1-MUTATIONEN Gesamtüberleben Gesamtüberleben n=21 n=21 n=13 14

15 MULTIVARIATE ANALYSE: GESAMTÜBERLEBEN Variable HR (95% CI) P Zytogenetik (MRC adverse vs.intermediate/favorable) 2.21 ( ) NPM1 mutiert 0.97 ( ) TP53 mutiert 1.32 ( ) IDH1 mutiert 3.68 ( ) <0.001 ECOG (3-4 vs. 0-2) 1.68 ( )

16 WELCHE PATIENTEN PROFITIERTEN VON EINER INTENSIVEN CHEMOTHERAPIE? MRC fav/int und ECOG 0-2 und IDH1 wt MRC adverse oder ECOG 3-4 oder IDH1 mut 3-Jahres-Überlebensrate: 25% vs. 5% 16

17 SCHLUSSFOLGERUNGEN Auch bei (selektierten!) 75-jährigen AML-Patienten kann mit einer Induktions-Chemotherapie ein 3-Jahres-Überleben >20% erreicht werden Ungünstige Zytogenetik bleibt auch im hohen Alter ein negativer Prognosefaktor für das Gesamtüberleben Spektrum und prognostische Bedeutung von Genmutationen unterscheiden sich von jüngeren Patienten (NPM1- und FLT3-ITD Mutationen ohne Einfluss auf OS) IDH1 Mutationen als möglicher, neuer Risikofaktor bei sehr alten AML-Patienten Patienten mit günstiger/intermediärer Zytogenetik, ECOG 0-2 sowie IDH1- Wildtyp profitierten besonders von intensiver Chemotherapie 17

18 DANK Labor für Leukämiediagnostik, LMU München Victoria Prassek Maja Rothenberg-Thurley Karsten Spiekermann Marion Subklewe Tobias Herold Hanna Janke Nikola Konstandin Stephanie Schneider AML-CG Wolfgang Hiddemann Thomas Büchner Wolfgang Berdel Bernhard Wörmann Jan Braess Maria Sauerland Susanne Amler Andreas Faldum Funding: EHA Clinical Research Fellowship DFG SFB 1243

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