CML-Therapie im Wandel TFR als mögliches Behandlungsziel. Martin C. Müller. Onko-Update 2017 Duisburg, 24. Juni 2017

Transkript

1 Onko-Update 2017 Duisburg, 24. Juni 2017 CML-Therapie im Wandel TFR als mögliches Behandlungsziel Martin C. Müller Institut für Hämatologie und Onkologie (IHO) GmbH c/o Haematologie-Labor Mannheim und Medizinische Fakultät Mannheim Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

2 Hannah Bower et al. JCO 2016 Lebenserwartung CML-Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung in Schweden

3 % Alive CML Fall gelöst? Keineswegs, progrediente Patienten haben weiterhin sehr schlechte Prognose: Prävention oberstes Ziel der Therapie nd Gen. TKI trial 90 IRIS Median survival ~10.5 months Months Since Progression Novartis IRIS data on file. Saglio G, et al. Blood. 2011;118(21): [abstract 452].

4 Molekulares Ansprechen in Patienten, welche unter Imatinib progredient wurden (DASISION and ENESTnd)

5 Prävention von Progressionen Wie erkenne ich, dass mein Patient bezüglich Progression in AP oder BC gefährdet ist?

6 Risk Scores? 6

7 Initiale Zytogenetik, zusätzliche Aberrationen (ACA) Unbalanced (n=36): Balanced: +8 n=12 +Ph n=7 i(17)(q10) n=5 ider(22)(q10) n=3 +19 n=2 Reciprocal translocations n=17 Fabarius et al., Blood 2011

8 ELN-Kriterien in den ersten 12 Monaten Optimales Ansprechen Therapieversagen 3 Mo: 10% BCR-ABL IS * (EMR, MR 1,0 ) 35% Ph+ (PCyR) 6 Mo: 1% BCR-ABL IS * (MR 2,0 ) 0% Ph+ (CCyR) 12 Mo: 0,1% BCR-ABL IS (MMR, MR 3,0 ) 3 Mo: Keine CHR * > 95% Ph+ 6 Mo: > 10% BCR-ABL IS * > 35% Ph+ 12 Mo: > 1% BCR-ABL IS * > 0% Ph+ * und/oder Baccarani et al, Blood 2013; 122:

9 BCR-ABL IS (%) Individuelle BCR-ABL-Reduktion von Diagnose bis 3 Monate vs. Alleinige Messung nach 3 Monaten? Diagnose 3 Monate 100%? 10% Zeit seit Therapiebeginn Hanfstein et al., Leukemia 2014

10 Gesamtüberleben nach absoluter BCR- ABL Reduktion innerhalb von 3 Monaten Überlebenswahrscheinlichkeit Voraussetzungen: Quantifizierung bei Diagnose UND nach 3 Monaten; Verwendung von GUS als Referenzgen statt ABL BCR-ABL Reduktion n 5J-OS p-wert halbe Log-Stufe % > halbe Log-Stufe % 0,001 Jahre nach der Diagnose Hanfstein et al. Leukemia J-OS, 5-Jahres Gesamtüberleben

11 Definitionen von tiefem molekularem Ansprechen auf der Internationalen Skala % BCR-ABL auf Internationaler Skala (IS) Benötigte Probenqualität (mind.) Bitte MRABL- 4,0 (IS) bzw. GUS-Werte 10,000 ABL-Kopien als Maß (24,000 für GUS) Sensitivität von Ihrem Labor einfordern MR 4,5 (IS) 32,000 ABL Kopien (77,000 GUS) MR 5,0 (IS) 100,000 ABL Kopien (240,000 GUS) Cross NC, et al. Leukemia. 2012; Cross NC, et al. Leukemia GUS, beta-glucuronidase

12 Rationale für Absetzkonzepte in der CML 1 Akker M van den et al., Multimorbidity in general practice: prevalence, incidence, and determinants of co-occurring chronic and recurrent diseases, J Clin Epidemiol, 1998;51: Akker M van den et al., Comorbidity or multimorbidity, Eur J Gen Pract, 1996;14: Fachinformation Tasigna Stand: Mai 2016 Novartis Pharma GmbH 4 Fachinformation Glivec Stand: November 2016 Novartis Pharma GmbH 5 Eliasson L et al., Exploring chronic myeloid leukemia patients' reasons for not adhering to the oral anticancer drug imatinib as prescribed, Leuk Res, 2011;35(5): Noens L et al., Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study, Blood, 2009;13: Marin DJ et al., Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib, Clin Oncol, 2010;28: Bansal D et al., Imatinib has adverse effect on growth in children with chronic myeloid leukemia, Pediatr Blood Cancer, 2012;59(3):481-4 TKI: Tyrosinkinaseinhibitor CML: Chronische myeloische Leukämie 2

13 38% frei von molekularem Anstieg Keine späten Events nach 24 Monaten Mediane IM-Dauer vor Absetzen 60 Monate

14 EURO-SKI: Überleben ohne MMR-Verlust (n=755) Months MRFS (95% CI) 6 months 61% (58% - 65%) 12 months 55% (51% - 58%) 18 months 52% (49% - 56%) 24 months 50% (47% - 54%) 36 months 47 % (43% - 51%) Mediane Gesamtdauer der Imatinib-Therapie vor TFR: 90 Monate EURO-SKI presented by FX Mahon at ASH 2016

15 AEs - Muskuloskelettale Beschwerden EURO-SKI EHA 2016 Muskuloskelettale Beschwerden* Patienten mit AEs Grad 1-2 % Patienten mit AEs Grad 3 % Gesamt % ,7 9 1, ,9 * Muskuloskelettale Schmerzen, Knochen- und/oder Gelenkschmerzen, Arthralgie, Muskelschmerzen, Myalgie, Gelenksteifigkeit, Lumbalgie, Gelenkschmerzen, muskuläre Schmerzen, Nackenschmerzen, Arthromyalgie, Schmerzen in den Armen und Schmerzen in den Beinen Vor kurzem wurde in einer Subkohorte von Patienten der EURO-SKI-Studie ein TKI-Absetzsyndrom beschrieben. 1 Es besteht aus neu auftretenden, jedoch meist vorübergehenden Schmerzen oder Beschwerden des muskuloskelettalen Systems. Dies wurde auch in anderen Absetz-Studien beschrieben. 2,3 Richter J, et al. Haematologica 2016; 101(s1): 22, abstract S Richter J, et al. J Clin Oncol. 2014;32: Mori S, et al. Am J Hematol 2015; 90: Lee SE, et al. Haematologica 2016; 101: AE, adverse event, unerwünschtes Ereignis

16 Patienten ohne Verlust von MMR oder bestätigtem Verlust einer MR 4, % ENESTop ASCO 2016 ENESTop: Zeit bis zum Verlust der MMR oder bis zum bestätigten Verlust einer MR 4 nach Beginn der TFR-Phase Patienten 126 Ereignisse 52 Zensierte Beobachtungen Zensiert Patienten unter Risiko : Ereignisse Kaplan-Meier-Schätzung Nach 48 Wochen 58,7% (95% CI, 49,6%-66,7%) Zeit seit TFR, Wochen 126:0 107:19 77:49 75:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 Mediane Gesamtdauer der TKI-Therapie vor TFR: der Nilotinib-Therapie vor TFR: 87,7 Monate 53,0 Monate Hughes TP, et al. J Clin Oncol. 2016;34(suppl): [abstract 7054] CI, Konfidenzintervall

17 Therapiefreies Überleben, % ENESTfreedom: Mehr als die Hälfte der Patienten war 1 Jahr nach Absetzen von Nilotinib in therapiefreier Remission Kaplan-Meier-geschätztes therapiefreies Überleben a Mediane Gesamtdauer der Nilotinib-Therapie vor TFR: 43,5 Monate Patienten Ereignisse Zensiert Zensierte Beobachtungen Zeit seit TFR, Wochen von 190 Patienten (51,6%; 95% CI, 44,2-58,9%) blieben nach 48 Wochen in TFR (primärer Endpunkt) a Definiert als Zeit vom Beginn der TFR bis zum frühesten Auftreten einer der folgenden Situationen: Verlust der MMR, Wiederbehandlung mit Nilotinib aus jedem Grund, Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise, Tod aus jedem Grund Modifiziert nach Hochhaus A et al. Poster beim ASH Annual Meeting 2016, San Diego, USA, , Abstract 3066 CI, Konfidenzintervall

18 Zusammenfassung (1/2) Höhere Wahrscheinlichkeit für frühes (<10% nach 3 Mo.) und späteres tiefes molekulares Ansprechen (MR4.5 nach 5 Jahren) unter Zweitgenerations-TKI-Therapie (Nilotinib / Dasatinib) im Vergleich zu Imatinib Wichtig für initiale Therapieentscheidung: Risiko-Score (Sokal, EURO, EUTOS, ELTS), Zytogenetik (ACA), Komorbiditäten Individuelle BCR-ABL-Reduktion von 0 nach 3 Monaten stärkster Prädiktor für Überleben mein Haupttrigger für frühen Therapiewechsel Voraussetzung für Teilnahme an Absetzstudien ist eine lückenlose molekulare Verlaufskontrolle in standardisierten Laboren mit MR4.5- Zertifikat über mehrere Jahre (cave: jeder Befund sollte Sensitivität in Form von ABL-Kopien enthalten (alternativ GUS))

19 Zusammenfassung (2/2) Aktuelle Absetzstudien zeigen die Möglichkeit von erfolgreichem Therapieunterbrechen in etwa der Hälfte der Patienten unter jeglichen TKI. Kein Hinweis auf QOL-Probleme im Rahmen des Absetzens Vorläufige Ergebnisse von ENESTfreedom und ENESTop mit kürzerer Behandlungsdauer legen nahe, dass ein erfolgreiches Absetzen mit Nilotinib bei mehr Patienten nach kürzerer Zeit möglich sein wird Neu seit Mai 2017: Absetzen innerhalb des Labels für Nilotinib möglich Die wichtigsten prognostischen Faktoren für erfolgreiches Absetzen: Dauer der TKI-Therapie, Dauer der tiefen molekularen Remission, NK- Zellen? Wichtig bei jeglichem Absetzen: Monatliche PCR-Kontrolle für mindestens 12 Monate, dann 6-wöchentlich Beginn der TKI-Therapie bei MMR-Verlust (>0,1% BCR-ABL IS )

20 Onko-Update 2017 Duisburg, 24. Juni 2017 Vielen Dank!