Chronische myeloische Leukämie

Transkript

1 Chronische myeloische Leukämie Dr. med. Michaela Schwarz Medizinische Klinik m.s. Hämatologie/Onkologie U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

2 Leukämien - Häufigkeit Akut Chronisch CML CLL

3 Leukämie Leukämie = weisses Blut akut vs. chronisch myeloisch vs. lymphatisch AML, ALL CML, CLL

4 1845 R. Virchow J. Bennett Berlin Edinburgh CG Geary, British Journal of Haematology, 2000

5 Myeloproliferative Neoplasien Klassifikation nach WHO 2008 bcr/abl positiv bcr/abl negativ Chronische myeloische Leukämie (CML) Polycythaemia Vera (PV) Primäre Myelofibrose (PMF) Essenzielle Thrombozythaemie (ET) Klassische MPN Inzidenz ca. 1/ /Jahr häufigste MPN Lebensdekade Chronische Neutrophilen-Leukämie Chronische Eosinophilen-Leukämie systemische Mastozytose Myeloproliferative Neoplasie, unklassifizierbar Nichtklassische MPN

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7 CML, Symptome Allgemein häufig asymptomatisch!! Fatigue, Gewichtsverlust, Fieber Völlegefühl, Inappetenz (Splenomegalie) Dysfunktion Granulozyten /Thrombozyten Infektionen, Thrombosen (Thrombozytose), Blutungen Leukostase (Leukozyten > /nl) cerebrovaskuläre Durchblutungsstörungen, Myokardinfarkt, venöse Thrombosen, Priapismus, Sehstörungen, Dyspnoe Krankheitsprogression Fieber, Gewichtsverlust, Knochen-,Gelenkschmerzen, Blutungsneigung, Infektionen

8 Epidemiologie CML Inzidenz: 1-2/ Population Berlin (Statistisches Bundesamt) Alle 7.1 Tage erkrankt in Berlin ein Mensch an CML

9 Courtesy M. Talpaz 2010

10 Patient mit CML gesunder Patient

11 Diagnostik der CML Peripheres Blut - Diff.-BB, PCR: bcr/abl - Durchflusszytometrie nur bei Blastenkrise KM - Zytologie/ Histologie - Zytogenetik (Philadelphia-Chromosom) - PCR (bcr/abl) - Durchflusszytometrie nur bei Blastenkrise Klinisch/Sonographie - Milz- bzw. Lebergröße

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13 Hyperleukozytose / Pathologische Linksverschiebung CML normales BB

14 Knochenmarkdiagnostik

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17 CML Ausreifung erhalten

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20 Tumormasse Volumen Granulozyt (CML): 225 fl Mittleres Blutvolumen (peripheres Blut): 5,25 l (range: 4,5 6 l) Leukozytose: z.b / µl Tumormasse (peripheres Blut) bei Leuko /µl 350 ml JM England et al.: J Clin Pathol 1982

21 CML: onkogene Transformation BCR-ABL-translozierte PROGENITORZELLE CFU-GEMM Lymphoide Progenitorzelle B-ly T-ly bcr-abl + Population

22 Chronische myeloische Leukämie, Verlauf Chronische Phase Monate bis Jahre (unbehandelt medianes ÜL ca. 4 J.) Granulozytose, Linksverschiebung, erhaltene Ausreifung, Thrombozytose, evtl. leichte Anämie Akzeleration wenige Monate, erhöhter Anteil blastärer Zellen Basophilie, Thrombozyten <100/nl Splenomegalie, zytogenetische Aberrationen Blastenkrise Ausreifungsstop, >20% Blasten in pb/km, extramedulläre Blasteninfiltrate (Chlorome) Thrombozytopenie, Anämie biologisch: Akute Leukämie

23 CML, Differentialdiagnosen Reaktive Leukozytose/ Leukämoide Reaktion Andere MPN (OMF, PV, ET) Akute Leukämien (Ausmaß der Linksverschiebung, Milz, Leber, bcr/abl) (KM-Histologie, BB, bcr/abl, JAK-2/CALR-Mutation) (Blasten>20%, Hiatus leukaemicus, KM-Diagnostik, bcr/abl) MPN/MDS, inbes. CMML/atypische CML (Monozytose >1000/ml, Dysplasie, bcr/abl negativ)

24 Akute Leukämie Blockade normaler Zelldifferenzierung Stammzelle myeloisch Vorläufer-Zellen lymphatisch B-ly T-ly

25 Akute Leukämie unreife Zellen

26 CML; 1960 Peter Nowell David Hungerford Philadelphia- Chromosom A Minute Chromosome in Human Chronic Granulocytic Leukemia Science 132, 1960, 1497

27 Karyogramm Knochenmark CML

28 Karyogramm Knochenmark Philadelphia-Chromosom

29 Molekulare Veränderungen bei CML (1980er Jahre) Chromosom 9 Chromosom 22 Chromosom 9 Chromosom 22 BCR (q11) q11 BCR - ABL t (9;22) Philadelphia-Chromosom q34 ABL (q34) Chromosom 22 Chromosom 9 bcr abl bcr-abl hybrid-onkogen 8.5 Kb mrna KD Protein

30 Biologie: maligne Transformation Gesteigerte Proliferationsrate Hemmung der Apoptose Gestörte Interaktion mit der extrazellulären Matrix Nach Faderl et. al NEJM 1999

31 PCR- Nachweis der t(9;22)(q34;q11) Multiplex-PCR: bcr/abl-transkript, qualitativ RT-PCR: minimaler Resterkrankung (MRD), Sensitivität: 0,001-0,0001 % quantitativ

32 143 Jahre CML-Therapie palliative Therapie potenziell kurative Therapie Keine Therapie Arsen Milzbestrahlung neuere Substanzen: Bosutinib Ponatinib (T315I) Busulfan Hydroxyurea Stammzelltransplantation Kombinationschemotherapie Interferon-alpha Imatinib nach Hehlmann et al Dasatinib Nilotinib

33 designer-drug STI 571; Imatinib- TKI nach Savage & Antman, NEJM 2002

34 IRIS STUDIE International Randomized Study of Interferon plus AraC versus STI 571 in CML, 177 Zentren in 16 Ländern Imatinib 332 (60%) 1106 Patienten n=553 n=553 IFN-a + AraC 14 (3%) 359 (65%) Cross over 9 (2%) O Brien, ASH 2008

35 Imatinib altered the way Ph+ CML is monitored Busulfan IFN Imatinib Best achievable response Complete hematologic response (CHR) Complete cytogenetic response (CCyR) Major molecular response (MMR) Tumor Reduction a 10% 1-log 1% 2-log 0.1% IS 3-log Tumor Burden 0.01% IS 4-log % IS 4.5-log % IS 5-log CMR 4 and beyond

36 Imatinib changed therapeutic landscape for patients with CML Survival Probability (All Ph+ CML Disease Phases) , imatinib a Best available therapy , IFN-α or SCT plus 2nd - line imatinib b , IFN-α or SCT c 5-year OS Imatinib a 93% IFN-α or SCT plus 2nd - line imatinib b 71% IFN-α or SCT c 63% IFN-α 53% Hydroxyurea 46% Busulfan 38% , IFN-α , Hydroxyurea , Busulfan Years After Diagnosis 1960 a CML IV; b CML IIIA; c CML III. IFN-α, interferon-alpha; OS, overall survival; SCT, stem cell transplant. Adapted from R. Hehlmann, German CML Study Group.

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38 STIM Study : IFN previously treated and de novo patients 34 pts previously IFN treated, 18 relapses (53%) 35 de novo pts, 23 relapses (66%) Mahon et al. 2009

39 ENESTfreedom ENESTop ENESTpath ENESTgoal

40 Management der CML bei Erstdiagnose Bosutinib Ponatinib (auch T315I) Allogene Stammzell-Tx Experimentelles Protokoll Imatinib, Studienkonzept Nilotinib, Dasatinib KMP alle 3 Mo bis CCyR BB, bcr/abl Therapieversagen* Suboptimales Ansprechen Mutationsanalyse ODER Optimales* Ansprechen qpcr! Verlust CHR, CCyR, MR Therapieumstellung Therapiefortsetzung/ Absetzkonzept ir von Studien *nach ELN-Leitlinien

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42 Die Blutbildung