Pharmazeutische Biologie SS2011. Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?

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1 Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de 05/10/11

2 Proto-Onkogen > Onkogen = gain of function-mutationen Bsp.: Ras Bsp.: Myc Bsp.: Bcr/ Abl Bsp.: Her

3 Tumor-Suppressor-Gene Verlust von Tumor-Suppressor-Genen = loss of function- Mutationen

4 Molekulare Tumorgenese: Zellen außer Rand und Band

5 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Zytostatika-Gruppen Alkylierende Wirkstoffe Antimetaboliten Zytotoxische Antibiotika Sekundäre Pflanzenmetaboliten

6 Zytostatika-Angriffspunkte 6

7 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Hormone und Antihormone Glukokortikoide Östrogene Progesterone GnRH-Analoga Hormonantagonisten Hormonsynthese-Inhibitoren (z.b. Aromatase-Hemmer)

8 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen From stupid to smart? Stoppen statt Töten

9 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Tyrosinkinase- und Proteasomenhemmer Gefitinib Erlotinib Imatinib Bortezomib 9

10 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Behandlung des Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms 10

11 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Imatinib: Zugelassen zur Behandlung der Philadelphia- Chromosom-positiven (Ph+) CML 11

12 Tumorerkrankungen: Interventionsoptionen Biologicals Immer Proteine Immer makromolekulare Wirkstoffe Immer extrazelluläre Targets

13 Fallstudie Imatinib CML und Imatinib (Glivec ) als Paradigma für eine zielgerichtete Tumortherapie Teil 1 Klinische Beschreibung der CML Molekulare Pathogenese der CML Entwicklung von Imatitib

14 Ein Schwenk in die molekulare Pathogenese der CML Chronische Phase Mediane Dauer 5-6 Jahre CML Bennet und Virchow (1845) Massive Expansion weißer Blutzellen (5 50fach über den Normalwerten). Allerdings reifen zunächst fast alle diese Zellen normal und funktionieren daher auch normal. Daher kommt es zunächst kaum zu physiologischen Ausfällen (Infektionen oder Infektionsneigung).

15 Ein Schwenk in die molekulare Pathogenese der CML Chronische Phase Fortgeschrittene Phase Akzelerierte Phase Blasten-Krise Mediane Dauer 5-6 Jahre CML Bennet und Virchow (1845) Mediane Dauer 6-9 Monate Medianes Überleben 3-4 Monate Massive Expansion weißer Blutzellen (5 50fach über den Normalwerten). Allerdings reifen zunächst fast alle diese Zellen normal und funktionieren daher auch normal. Mit der Zeit verlieren die Tumorstammzellen die Fähigkeit zur terminalen Differenzierung, und die Krankheit schreitet voran.

16 Ein historischer Blick auf die CML Bsp.: Bcr/Abl CML Bennet und Virchow (1845) BCR-ABL (1985) Spezifische Therapie (2001)

17 Die spezifische CML-Therapie als Resultat eines Puzzles Rous-sarcoma-Virus (1911) Tumor-Virologie v-src (1975) v-abl (1970) Oncogene (1976) Protein- Phosphorylierung (1933) Tyrosin- Kinasen (1979) TK-Inhibitoren CML Bennet und Virchow (1845) BCR-ABL (1985) Spezifische Therapie Gen-Mapping Cytogenetik/ chromosomal banding Philadelphia- Chromosom Nowell und Hungerford (1960)

18 BCR-ABL

19 Imatinib Sandoz/ Novartis-Pharmaceuticals

20 Dendrogramm des humanen Kinoms

21 Imatinib-Spezifität Inhibierte Kinasen BCR-ABL ABL PDGF-Rezeptor KIT Nicht inhibierte Kinasen Insulin-Rezeptor EGF-Rezeptor FLT-3 CSF-1-Rezeptor FGF-Rezeptor JAK-Familie SRC-Familie Imatinib ist ein extrem spezifischer Tyrosinkinase-Hemmer

22 Therapeutisches Ansprechen von Imatinib (Hämotologisch)

23 Therapeutisches Ansprechen von Imatinib (Zytogenetisch)

24 Phase III-Studie: Imatinib vs. Interferon + Ara-C

25 Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Studien Hohes Ansprechen der Patienten bei geringer toxischen Belastung in allen Phasen einer CML Anhaltendes Ansprechen besonders in der chronischen Phase Allerdings beobachtete man eine nicht unerhebliche Resistenzentwicklung in den fortgeschrittenen Krankheitsphasen

26 Fallstudie CML und Imatinib (Glivec ) als Paradigma für eine zielgerichtete Tumortherapie Teil 2 Wann und warum kommt es zu Remissionen und Therapieversagen mit Imatinib? Gibt es andere Tumorerkrankungen, die mit Imatinib therapierbar sind und wenn ja, welche und warum?

27 Resistenzraten nach 4 Jahren Therapie mit Imatinib Chronische Phase (IFN-Therapieversager) 26 % Beschleunigte Phase 73 % Blastenkrise 95 % Frage: Warum treten diese Resistenzen auf? Kann Imatinib die Aktivität der BCR-ABL-Kinase noch inhibieren? Hat der Tumor andere Mutationen aufgefangen, die das Tumorwachstum treiben?

28 Abl-Kinase-Mutationen ATP-bindende Domäne katalytische/aktivierungsdomäne

29 Abl-Kinase-Mutationen

30 Tyrosinkinase-Inhibitoren

31 Zusammenfassung der Ergebnisse klinischer Studien mit Dasatinib und Nilotinib Hohes Ansprechen bei Patienten mit Imatinib-resistenter CML Ansprechen bei allen Resistenztypen außer der T315I- Mutation Neue Resistenzen erweisen sich meistens als T315I- Mutationen

32 Andere Krankheiten, die sich mit Imatinib behandeln lassen Gastrointestinale Stroma-Tumore (GIST) früher als Leiomyosarcome bezeichnet heute als intestinale Sarcome reklassifiziert Responserate gegenüber einer Chemotherapie < 5%

33 Andere Krankheiten, die sich mit Imatinib behandeln lassen Gastrointestinale Stroma-Tumore (GIST) 1989 publizierte eine japanische Gruppe, dass Gastrointestinale Stroma-Tumore fast immer aktivierte Kit-Mutationen trugen Sie sollten also auf Imatinib ansprechen Tatsächlich stellte sich heraus, dass die Kit- Mutationen den Tumor treiben und Imatinib das Tumorwachstum stoppt. Inhibierte Kinasen BCR-ABL ABL PDGF-Rezeptor KIT Nicht inhibierte Kinasen Insulin-Rezeptor EGF-Rezeptor FLT-3 CSF-1-Rezeptor FGF-Rezeptor JAK-Familie SRC-Familie

34 Andere Krankheiten, die sich mit Imatinib behandeln lassen Idiopathisches Hypereosinophilie-Syndrom Imatinib wurde intuitiv bei einem dieser Patienten getestet, da das HES ähnlich wie CML mit Interferon behandelt wurde. Der Tumor sprach extrem gut auf die Imatinib-Behandlung an. Also sollte HES von einer der Imatinib-sensitiven Tyrosinkinase getrieben werden (ABL, BCR-ABL, KIT, PDGFR)

35 Vom Wirkstoff zum Verständnis der molekularen Pathogenese einer Krankheit Kenntnis des genauen Funktionsmechanismus eines Wirkstoffs kann dazu beitragen, die molekulare Pathogenese einer Krankheit zu verstehen CML Imatinib HES

36 Schlüsse CML und Imatinib (Glivec ) als Paradigma für eine zielgerichtete Tumortherapie Teil 3 Was kann man von dem Imatinib-Paradigma lernen? Wie kann man diese Erfahrung für die Behandlung anderer Krankheiten besonders anderer Tumore nutzen? Was sind die Herausforderungen der Zukunft?