Personalisierte Medizin (Onkologie) in der Klinik

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1 Personalisierte Medizin (Onkologie) in der Klinik Wolfgang Hiddemann Direktor Med. Klinik III Klinikum der Univ. München

2 Definition (modifiziert nach: wikipedia, April 2011) Personalisierte Medizin ist ein Konzept, das die Patientenorientierung der medizinischen Versorgung betont. Alle Entscheidungen und Anwendungen sind nach Möglichkeit auf die individuellen Bedürfnisse zugeschnitten. In jüngster Zeit beinhaltet dies die systematische Verwendung von genetischen Informationen über einen individuellen Patient, um dessen präventive oder therapeutische Versorgung zu optimieren.

3 Entstehung einer Krebskrankheit Normalgewebe Krebs Wachstum Gleichgewicht Differenzierung Un-Gleichgewicht Zelltod

4 Entstehung einer Krebskrankheit Onkogene (Regulation von Wachstum) Tumorsuppressorgene (Korrektur- und Kontrollgene)

5 Chronische myeloische Leukämie Philadelphia-Chromosom Zytogenetik: Translokation t(9 ; 22)

6 Translokation t(9;22) Zellmembran ATP ADP Veränderte Zell-Adhäsion Abnormales Wachstum Apoptosehemmung Leukämie (CML) bcr-abl Tyrosinkinase P Tyr Substrat Philadelphia-Chromosom: t(9;22) Bcr-abl- Fusionsprotein Dauer-aktive Tyrosinkinase Leukämie Substrate sind verschiedene Signalproteine: Crkl PI3K Ras Raf MAPK Src-Kinasen

7 Hemmung der Bcr-abl-Kinase durch Imatinib ATP ADP Imatinib ATP P Tyr bcr-abl Tyrosinkinase Substrat Tyr Substrat Leukämie (CML) Blockiert ATP-Bindungsstelle

8 Imatinib versus Kombinationstherapie

9 Analyse des Krebsgenoms Auflösung der ungeheuren Komplexität der Krebsentstehung durch umfassende genetische Analytik und vertieftes Verständnis der Pathogenese

10 Aktuelle Situation in der Krebs- Biologie Zunehmende Einblicke in die Biologie und Pathogenese von spezifischen Krebserkrankungen Zunehmende Anzahl von nachweisbaren genetischen Aberrationen Erhebliche biologische und klinische Heterogenität innerhalb einzelnen Tumor- Entitäten

11 Genomische Landkarte eines Kolorektalen Karzinoms Sequence analysis of transcripts of genes Testset: 11 colon carcinomas; Validation: colon carcinomas 80 mutations in one carcinoma (individual genome of every carcinoma) Wood LD et al. (2007) Science 318:

12 Alteration weniger zentraler Signalübertragungswege (Jones et al., Science 2008) Klicken Sie, um die Formate des Gliederungstextes zu bearbeiten Zweite Gliederungseben e Dritte Gliederungseb

13 The key understanding of cancer lies in the appreciation of a core set of pathways and processes The pathway components that are altered in any individual tumor vary widely The pathway perspective helps to bring order and rudimentary understanding to a very complex disease The best hope for therapeutic development may lie in the discovery of agents that target the physiologic effects of the altered pathways and processes rather than their individual gene components Jones et al. (2008) Science 321: 1801

14 Paradigmen-Wechsel in der onkologischen Diagnostik und Therapie Gestern Tumor definiert durch Lokalisation und Gewebspathologie Mammakarzinom Bronchialkarzinom Pankreaskarzinom Morgen Tumor definiert durch molekulare Signatur RAS-Typ AKT/PTEN -Typ EGFR-Mutation p53 -Typ Therapie durch Stahl, Strahl, Chemotherapie Molekulare Behandlung Personalisiert Basierend auf Verständnis der Pathogenese

15 Paradigmen-Wechsel in der onkologischen Diagnostik und Therapie Tumorgewebe Molekulare Diagnose periph. Blut Signatur Signalweg 1 gute Prognose Medikament 1 Signatur Signalweg 2 schlechte Prognose Medikament 2 Therapieerfolg Therapieerfolg Therapieversagen Medikament 3 oder Chemotherapie etc.

16 Obligate molekulare (und genetische) Diagnostik # 1 1 #1 3 # 5 Morphologie Zytogenetik FISH 24 Color FISH A B PCR MFC Gen Expression @med.uni-muenchen.de

17 Akute Myeloische Leukämie

18 AML Karyotyp aberrant (52%) balanced Aberrations (25%) t (8;21); t (15;17); inv 16 un-balanced Aberrations (27%) - 5,5q-; 7q-; complex Karyotype nonaberrant (48%) including NPM Mutations (62%) FTL 3 Length-Mutations (35%) MLL Tandem-Duplications (5%) C/EBP Mutations (8-10%) @med.uni-muenchen.de

19 AML Karyotyp

20 AML - Biologische Subgruppen FLT3-ITD+/CEBPA+ 1.07% FLT3-ITD+/MLL-PTD+ 1.96% FLT3-ITD+/FLT3-TKD+ 0.36% NPM1+/CEBPA+ 0.36% MLL-PTD+/CEBPA+ 0.18% FLT3- TKD+/MLL- PTD+ 0.54% NPM1+/FLT3-ITD+/FLT3-TKD+ 0.89% NPM1+/FLT3-ITD+/MLL-PTD+ 0.18% NPM1+/FLT3-ITD+/CEBPA+ 0.71% NPM1+/FLT3-TKD+/CEBPA+ 0.36% NPM1+/FLT3-TKD+ 3.04% NPM1+/FLT3-ITD % WT 27.50% CEBPA+ 4.82% MLL-PTD+ 4.64% FLT3-TKD+ 0.89% FLT3-ITD+ 5.36% NPM %

21 AML - Risikogruppen niedrig hoch intermediär balanzierte Translokationen t (8;21); t (15;17); inv 16 normaler Karyotyp und NPM1 mut. -5,5q-; 7q-; komplexe Aberrationen; 3(q21,q26), 11(q23), FLT3 mut., MLL ITD andere zytogenetische Aberrationen normaler Karyotyp ohne NPM1 und/oder FLT3 mut. oder MLL ITD

22 Gastro Intestinaler Stroma Tumor

23 GIST Verweij J et al. Lancet 2004;364:

24 GIST - KIT Mutationen

25 GIST - KIT Exon 9 und 11 Mutationen Imatinib 800 mg Imatinib 400 mg Imatinib 800 mg Imatinib 400 mg Debiec-Richter M et al., Eur J Cancer, 2006

26 Metastasiertes Kolon Karzinom

27 28 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis Anti-EGFR-Antikörper EGFR MoAB EGFR PI-3K Mut SrcA ct Fak PTENM ut/inact ivaed RasM ut RafM ut MEK aktivierende Mutationen Codons 12, 13 (90%) Codons 61, 63 (10%) Survival Pathway AktMu t Erk Proliferativer Pathway 40% CRC mutiert Nucleus Camp et al, Clin Cancer Res 2005

28 Antikörper und Tyrosinkinase-Inhibitoren gegen Tumorzell - Rezeptoren Cetuximab EGF TGF Trastuzumab Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Tyrosinkinasen- Domäne Erlotinib Gefitinib erbb-1 HER1 EGFR erbb-2 HER2 neu erbb-3 HER erbb-4 HER4 C-Terminus

29 Häufigkeit von KRAS, BRAF, NRAS und PIK3CA Mutationen beim Kolon Karzinom Lambrecht D, et al. ASCO 2009 Häufigkeit der Mutationen PFS: HR (WT vs Mutation) P-Wert KRAS 36.5% <0.001 BRAF 5% <0.001 PI3K (bei KRAS WT) KRAS BRAF 6% % <0.001 PI3K

30 CRYSTAL Studie: R FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab Lambrecht D, et al. ASCO 2009 KRAS-Wildtyp FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab N P-Wert Ansprechrate 40% 57% < Medianes PFS (Mo) Medianes OS (Mo) KRAS-Mutation FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab P-Wert N Ansprechrate 36% 31% - Medianes PFS (Mo) Medianes OS (Mo)

31 Kolon Karzinom - Therapiekonzepte Pathologische Diagnostik KRAS-Mutation 40% KRAS-Wildtyp 60% Bevacizumab 1st- / 2nd-line Cetuximab 1st- / 2nd-line Bevacizumab 1st- / 2nd-line Panitumumab 3rd-line

32 Initiale Diagnostik

33 Nicht Kleinzelliges Bronchial Karzinom Überexpression von EGFR

34 Epidermal Growth Factor Rezeptor (EFGR)-Mutationen beim NSCLC Receptor L-domain Furin-like domain ~480 / 2500 (20%) mutation positive Receptor L-domain Transmembrane region E18 Substitutions 6% E19 In-frame deletions 42% Kinase domain E20 Duplications/insertions Substitutions 6% E21 Substitutions (L858R) 46% Modified from T. Lynch, Boston

35 Antikörper und Tyrosinkinase-Inhibitoren gegen Tumorzell - Rezeptoren Cetuximab EGF TGF Trastuzumab Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Tyrosinkinasen- Domäne Erlotinib Gefitinib erbb-1 HER1 EGFR erbb-2 HER2 neu erbb-3 HER erbb-4 HER4 C-Terminus

36 Gefitinib responders Non-responders EGFR mutations 8/9 0/7

37 EGFR-Mutationen und Outcome (IPASS trial, Tony Mok, NEJM 2009) Probability of PFS Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85) Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p< No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p= No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%) Time from randomisation (months) Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group M+, mutation positive; M-, mutation negative Slide courtesy of Tony Mok, Hongkong

38 Krankheit CML Praxis-relevante Beispiele für eine Kolon-Karzinom Akute Promyelozytenleu kämie (AML M3) individuelle, zielgerichtete Krebstherapie Diagnostisches Gen Bcr-Abl (Philadelphia- Chromosom) K-Ras (unmutiert!) Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom EGF-Rezeptor- Mutationen PML-RARalpha Zielprotein Abl-Kinase EGF-Rezeptor EGF-Rezeptor Retinsäurerezeptor alpha Medikament Imatinib, Dasatinib, Nilotinib Cetuximab, Panitumumab Erlotinib (Tarceva ) Gefitinib (Iressa ) All-trans- Retinsäure (ATRA) Brustkrebs Her2neu (Protein) Her2neu Herceptin

39 Die Onkologie der Zukunft Personalisierte, highly active anti-cancer therapy (HAACT) Hochdifferenzierte, molekulare Diagnostik Analyse defekter Signalwege Entwicklung individueller Konzepte zur Prognose und Therapie für jeden Tumor und Patient

40 COMPACT Common Pathways for Cancer Therapy

41 Biologic Features Translation Clinical Features Colon Cancer Pancreatic Cancer Acute Leukemia Lymphoma Cross-Tumor Target Evaluation Identification of Common Pathways Characterization of Pathway Alterations Perspectives: Pathway Alteration Screening and Biomarker Development Definition of Biologic Tumor Subtypes Cross Tumor Assessment of New/Old Agents Preclinical Testing in Disease Models New Clinical Trials

42 Personalisierte Medizin Gesundheitssystem Tumor Patient Lebensqualität Therapie Arzt

43 Personalisierte Medizin Ökonomie Gesundheitssystem Tumor Leitlinien Patient Lebensqualität MDK Therapie Arzt

44 Personalisierte Medizin Ökonomie Gesundheitssystem Tumor Leitlinien Patient Lebensqualität MDK Therapie Arzt

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