Immuntherapie von Gastrointestinalen Krebserkrankungen Renaissance durch Check-point Inhibitoren. Prof. Dr. Markus Moehler Universitätsmedizin Mainz

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1 Immuntherapie von Gastrointestinalen Krebserkrankungen Renaissance durch Check-point Inhibitoren Prof. Dr. Markus Moehler Universitätsmedizin Mainz

2 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit MSD, Merck Serono, BMS, Amgen, Roche 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare MSD, Merck Serono, BMS, Amgen, Roche 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine

3 Immuntherapie von Gastrointestinalen Krebserkrankungen Drake et al. Ann Onc 2012

4 Gastrointestinale Krebserkrankungen - immunogene Tumore? Effektor-T-Zell-Infiltration oft nicht nachweisbar beim Pankreaskarzinom E. Jaffee, ASCO GI 2014

5 Gastrointestinale Krebserkrankungen - immunogene Tumore? Intratumorales Stroma (ITS) ist negativ prognostisch EC M

6 Disease Free Survival Gastrointestinale Krebserkrankungen - immunogene Tumore? Disease Free Survival Verteilung der Immunzellen bei Kolon-Karzinomen UICC-TNM Colorectal Cancer Immunzellanalyse (Zentrum/Rand) CD3 CT /CD3 IM plus CD45RO CT /CD45RO IM I II High-CD45RO CT/IM High-CD3 CT/IM II I III NS ** 0.6 III 0.6 III I IV II IV Low-CD45RO CT/IM Low-CD3 CT/IM NS Survival (months) Survival (months) -> Galon J et al. Science 313(5795):1960-4, 2006

7 Gastrointestinale Krebserkrankungen - immunogene Tumore? Lin Grabsch Tan Gut 2014 Verteilung der Immunzellen in Magen-Karzinomen Zentrum vs. Invasionsrand

8 Gastrointestinale Krebserkrankungen - immunogene Tumore? Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TIL) prädiktiv in CRC Lebermetastasen Halama/Jäger analysierten die prädiktive Bedeutung der TIL unter CTX an Invasionsgrenze von kolorektalen Lebermetastasen Trainingskohorte (N=33) etablierte Scoring-System Responder vs. Non-Responder In Validierungs-Kohorte (N=68) Sensitivität von 100% Spezifität von 79% für Ansprechen Halama N et al. Cancer Res 2011

9 Was sind Checkpoints? Checkpoint Liganden und Rezeptoren, wie CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3 regulieren Dauer und Level der T-Zell Response

10 Wie wirken Checkpoint -Inhibitoren? New England Journal of Medicine 2012

11 Wie gut wirken Checkpoint -Inhibitoren? CTLA-4 Magenkarzinom Tremelimumab: (1/18 PR, 30+ Monate; 6/18 stabil) Ipilimumab: randomisierte Erhaltungsstudie mit 114 Pat. beendet PD-L1 MEDI 4736: 2/28 (7%) mit PR; 12-Wochen Kontrolle 25% Atezolizumab: Magen, TNBC, Blasenca., NSCLC Avelumab: erweiterte große Phase I/II in Linie PD-1 Nivolumab + Ipilimumab (Phase I/II, aktiv) (NCT ) Pembrolizumab Ralph, Clin Cancer Res 2010 Moehler ASCO 2014 G.Y. Ku, ASCO 2015 Tabernero, JCO 2013 Segal Ann Onc 2014

12 Wie gut wirken Checkpoint -Inhibitoren? CTLA-4 Magenkarzinom Tremelimumab: (1/18 PR, 30+ Monate; 6/18 stabil) Ipilimumab: randomisierte Erhaltungsstudie mit 114 Pat. beendet PD-L1 MEDI 4736: 2/28 (7%) mit PR; 12-Wochen Kontrolle 25% Atezolizumab: Magen, TNBC, Blasenca., NSCLC Avelumab: erweiterte große Phase I/II in Linie PD-1 Nivolumab + Ipilimumab (Phase I/II, aktiv) (NCT ) Pembrolizumab Ralph, Clin Cancer Res 2010 Moehler ASCO 2014 G.Y. Ku, ASCO 2015 Tabernero, JCO 2013 Segal Ann Onc 2014

13 Wie gut wirken Checkpoint -Inhibitoren? Magenkarzinom komplettes Ansprechen Abbruch erlaubt Rez./metastasierte Adenokarzinome des Magens oder GEJ ECOG PS 0 1 PD-L1-positiv (Antikörper 22C3 Dako) Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W Partielles Ansprechen oder Stabile Erkrankung Bestätigte Progression Behandlung für 24 Monate oder bis klare Progression oder intolerabler Toxizität Abbruch Screening: 65 /162 (40%) Patienten hatten PD-L1-positive Tumore (IHC) 19 Patienten aus Asien und 20 Patienten aus allen Ländern Keynote-012 Bang Y et al. ASCO 2015, Abstract No. 4001

14 Change From Baseline In Sum of Longest Diameter of Target Lesion, % Change from baseline, % Wie gut wirken Checkpoint -Inhibitoren? Magenkarzinom 53.1% Verkleinerung Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W 22% ORR 40-Wochen Ansprechen 11 Monate medianes OS Keynote-012 Bang Y et al. ASCO 2015, Abstract No. 4001

15 PD-L1 als Biomarker zur Selektion? Magenkarzinom komplettes Ansprechen Abbruch erlaubt Rez./metastasierte Adenokarzinome des Magens oder GEJ ECOG PS 0 1 PD-L1-positiv (Antikörper 22C3 Dako) Keynote-012 Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W Partielles Ansprechen oder Stabile Erkrankung Bestätigte Progression Behandlung für 24 Monate oder bis klare Progression oder intolerabler Toxizität Abbruch Screening: 65 /162 (40%) Patienten hatten PD-L1-positive Tumore (IHC) Patienten: 19 Patienten aus Asien und 20 Patienten aus allen Ländern Bang Y et al. ASCO 2015, Abstract No. 4001

16 PD-L1 als Biomarker zur Selektion? B PD-L1 Expression im Magenkarzinom Magenkrebs zeigt PD-L1-Expression v.a.in Tumor-infiltrierenden Immunzellen. A 100x Nur 1/13 Tumor hatte eine membranöse geringfügige PD-L1-Expression in Tumorzellen. Immunzell-Infiltrat war von spärlich bis ziemlich dicht und kann sich im Tumor und / oder am Tumorrand befinden B Grote und Möhler 400x Rot: Tumor Grün: Tumor infiltrierende Immunzellen

17 PD-L1 als Biomarker zur Selektion? PD-L1 und PD-L2 Expression negativ prognostisch beim Ösophaguskarzinom Ohigashi, Y. et al. Clin Cancer Res 2005; 11 (8):

18 PD-L1 als Biomarker zur Selektion? Überleben nach PD-L1 Expression bei Melanom (ASCO 2015) Bei PD-L1-hoch Patienten gleiches Überleben, bei PD-L1-niedrig Kombination besser. Nur die Kombination NIVO+IPI zeigte ein höheres Gesamtansprechen unabhängig von der PD-L1 Expression.

19 PD-L1 als Biomarker zur Selektion? Multiple biotechnische Faktoren Wahl des Antikörpers/Cut-off? Regionale und zeitliche Tumorheterogenität? Stabilität des PD-L1-Proteins in Zellblöcken/-schnitten? G.Y. Ku, ASCO 2015 Segal JCO 2014 Garon, NEJM 2015 Gettinger JCO 2015 Robert NEJM 2015

20 MSI hoch zur Selektion für Pembrolizumab Wie können wir Patienten auf molekularer Ebene für eine Immuntherapie selektionieren?

21 MSI hoch zur Selektion für Pembrolizumab N Engl J Med May 30. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch Repair Deficiency

22 MSI hoch zur Selektion für Pembrolizumab MSI hoch CRCs haben signifikant bessere Prognose Die hohe Mutationsrate führt offensichtlich zu besserer Immunantwort Popat, JCO 2005 per tumor Mutationsrate

23 MSI hoch zur Selektion für Pembrolizumab N Engl J Med May 30. Patientencharakteristika Baseline Demographics <br />

24 MSI hoch zur Selektion für Pembrolizumab Ergebnisse Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

25 MSI hoch zur Selektion für Pembrolizumab N Engl J Med May 30. Slide 19

26 MSI hoch zur Selektion für GI Tumoren Mindestens 4 Firmen steigen bei metastasierte MSI hoch Kolonkarzinome ein Phase 2 study of Nivolumab +/- ipilimumab in recurrent and metastatic MSI-H colon cancer (CA / NCT )

27 Zusammenfassung Immuntherapie bei GI Karzinome Drake et al. Ann Onc 2012

28 Zusammenfassung Immuntherapie bei GI Karzinome Drake et al. Ann Onc 2012