Neue Behandlungsoptionen für das metastasierte maligne Melanom. - eine therapeutische Revolution - Stephan Grabbe

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1 Neue Behandlungsoptionen für das metastasierte maligne Melanom - eine therapeutische Revolution - Stephan Grabbe Hautklinik der Universitätsmedizin Johannes Gutenberg Universität Mainz Symposium Brennpunkt Haut, Berlin,

2 was ich in 5 Jahren nicht mehr sehen möchte

3 Therapie-Revolution beim fortgeschrittenen Melanom 1. Spezifische Inhibition von mutierten Signaltransduktionswegen 2. Immuntherapie: Checkpoint-Blockade

4 Rezeptor Tyrosinkinase-vermittelte Signalwege Ligand PDK1/2 PI3K PTEN SHC GRB2 SOS NRAS JAK AKT BRAF mtor MEK STAT s ERK Apoptose Proliferation

5 Rezeptor Tyrosinkinase-vermittelte Signalwege LY Wortmannin BEZ235 BKM120 PDK1/2 AKT PI3K PTEN Ligand SHC GRB2 Imatinib Dasitinib Sunitinib etc. SOS NRAS BRAF JAK Vemurafenib Dabrafenib Sorafenib RAF265 Sirolimus Temsirolimus Everolimus mtor Apoptose ERK MEK Proliferation STAT s GSK AZD6244 E6201 PD98059 U0126 AS AS703988

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7 Vemurafenib - PLX RG7204 Zelboraf Selektiv für BRAF V600E Kinase unter 70 gescreenten Kinasen PLX4032 IC 50 (nm) Max. tolerable Dosierung: 720 mg 2x tgl. Selektive Wirkung auf die V600E Mutation Tsai et al. PNAS 2008

8 Ansprechen auf Therapie unter Vemurafenib Flaherty et al. NEJM 2010

9 Vemurafenib (Zelboraf ) Phase III-Studie - Therapieansprechen >80 der Patienten profitieren Vemurafenib DTIC Chapman et al. NEJM 2011: 364:

10 Vemurafenib (Zelboraf ) Phase III-Studie - Therapieansprechen Verdreifachung der progressionsfreien Überlebenszeit Chapman et al. NEJM 2011: 364:

11 Vemurafenib (Zelboraf ) Phase III-Studie - Therapieansprechen Medianes Gesamtüberleben: + 2 Monate Chapman et al. NEJM 2011: 364:

12 Vemurafenib (Zelboraf ) Phase III-Studie - Therapieansprechen Chapman et al. NEJM 2011: 364:

13 Ein typischer Fall Unter Therapie neu aufgetretene Hirnmetastase Vor Beginn der Therapie mit Vemurafenib nach 6 Wochen nach 8 Monaten

14 Vemurafenib (Zelboraf ) Therapie-Ansprechen bei > 80 % der Patienten Auch weit fortgeschrittene Tumore sprechen an Erheblicher und rascher Gewinn an Lebensqualität für die Patienten aber: Zumeist nur temporäres Therapieansprechen Wenige CR Rückfall bei allen Patienten zu erwarten

15 Aktuelle Weiterentwicklung: Kombination von BRAFi und MEKi

16 Aktuelle Weiterentwicklung: Kombination von BRAFi und MEKi

17 Aktuelle Weiterentwicklung: Kombination von BRAFi und MEKi

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19 CTLA-4 Antikörper Hodi et al. NEJM 2010

20 Immuntoleranz beim Melanom: spontan ausgelöste Immunantworten sind häufig ( Regression ) Natürliche Immunantwort gegen Melanom ist vorhanden (aber ineffektiv) tumorspezifische T Zellen sind bei vielen Patienten spontan vorhanden, diese sind jedoch bei fortschreitender Erkrankung zunehmend inaktiviert. Regression

21 Tumor - Immuntherapie Erzeugung von Immunantworten Hemmung von Immuntoleranz Antigen-spezifisch (Impfung) Antigen-unspezifisch (Immunaktivierung)

22 Anti-CTLA-4 DC MHC B7-1 B7-2 TCR CD28 CTLA- 4 T Zelle + - TH1 Ipilimumab / Tremelimumab Zellteilung

23 Ipilimumab + DTIC vs. DTIC allein - Progressionsfreies Überleben - P = 0,006 Hazard ratio : 0,76 Robert et al. NEJM 364, 2517 (2011)

24 Ipilimumab + DTIC vs. DTIC allein - Gesamtüberleben - P < 0,001 Hazard ratio : 0,72 Verdoppelung Medianes Gesamtüberleben: des Anteils der Langzeitüberleber + 2 Monate Robert et al. NEJM 364, 2517 (2011)

25 Ergebnisse: CTLA-4 Antikörper Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit um 4 Monate Verdoppelung des Anteils der Langzeitüberleber Hodi et al.; N. Engl. J. Med. 363: (2010)

26 Ipilimumab Ansprechen 12 Wochen nach Therapiebeginn LDH

27 Entwicklung des Ansprechens Patientenbeispiel Beim Screening (Nov 2006) Woche 12 Anfänglicher Zuwachs in gesamter Tumorlast (nach mwho-kriterien: Krankheitsprogression) Woche 16 Partielles Ansprechen Woche 130 Remission der Hautmetastasen 3+ Jahre unter Ipilimumab 10mg/kg (Erhaltungsphase) Dauerhaftes und anhaltendes partielles Ansprechen ohne Anzeichen von irae (residuelles Tumorgewebe links dorsal) Mit Genehmigung von K. Harmankaya Dermatologie, Med. Univ. Wien, Österreich

28 sogar Hirnmetastasen können ansprechen Oktober 2010 April 2011

29 Erste Daten zum sequentiellen Einsatz der neuen therapeutischen Optionen bei BRAF mut. Patienten Ackermann et al. J. Clin Oncol 30; 2012;(suppl abstr. 8569)

30 Anti-PD-1 PD-L1 wird oft von Tumoren selbst exprimiert und wirkt so immunsuppressiv. DC MHC B7H-1 PD-L1 B7-DC PD-L2 TCR PD-1 T Zelle - TH1 Anti-PD-1 (Nivolumab) MK-3475 Zellteilung

31 Anti-PD-1 Ansprechrate Insgesamt: 28 % PD-L1 + Tumore: 0 % PD-L1 - Tumore: 36 % Topalian et al. NEJM 2012

32 Anti-PD-1 Topalian et al. NEJM 2012

33 Anti-PD-L1 Ansprechrate Melanom: 18 % Brahmer et al. NEJM 2012

34 Ipilimumab plus IL-2 erhöht möglicherweise die Ansprechrate Gesamtüberleben Prieto P A et al. Clin Cancer Res 2012;18: Ipilimumab (3 mg/kg) + high-dose IL-2 (up to 720,000 IU/kg, every 8 hours up to a maximum of 15 doses) Ipilimumab dose escalation (2 cycles 3 mg/kg 2 cycles 5 mg/kg 2 cycles 9 mg/kg) 2012 by American Association for Cancer Research

35 Ansprechraten (CR, PR, SD) bei Melanom-Therapien - 6 Monate nach Therapiebeginn - ~70% ~40 % ~20% ~20% ~20% ~20% 28% DC IL-2 Chemo (DTIC) Peptid- Vakzine + Adjuvans Anti- CTLA4 Chemo (Carbo/Tax) BRAF Inhibitor

36 Ansprechraten Komplettremissionen (CR, PR, (CR) SD) bei Melanom-Therapien ~ 10%? ~ 15% <10 % ~5% ~ 8% ~ 2% 9% DC IL-2 Chemo (DTIC) Peptid- Vakzine + Adjuvans Anti- CTLA4 Chemo (Carbo/Tax) BRAF Inhibitor

37 Fazit Inhibitoren mutierter Signaltransduktionswege (z.b. Vemurafenib) wirken bei einem großen Teil der Patienten mit nachgewiesener Mutation (bis zu 80%) wirken rasch und führen bei einem hohen Prozentsatz der behandelten Patienten zu einer erheblichen Tumorregression und Besserung subjektiver Symptome wirken i.d.r. nur passager, Erkrankungsprogress oft schon nach wenigen Monaten Haupt-Nebenwirkung: Neoplasien der Haut (häufig).

38 Fazit Immunaktivatoren (z.b. Ipilimumab, Yervoy ) wirken nur bei einem vergleichsweise kleinem Teil der Patienten (10-20%) führen bei Therapieansprechern zu einer dauerhaften und oft kompletten Tumorregression zeigen oft einen verzögerten Wirkungseintritt haben z.t. ungewöhnliche Autoimmunerkrankungen als Nebenwirkung.

39 Überlebensrate Überlebensrate HAUTKLINIK Ergebnisse von Therapiestudien Alle Patienten profitieren temporär Subgruppe profitiert dauerhaft (Langzeitüberleber) 100% 100% 50% 50% 0% Zeit 0% Zeit

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41 Ausblick / These Die gute Nachricht: Eine große Zahl neuer Therapeutika für das metastasierte Melanom wird derzeit entwickelt und getestet. Die schlechte: Auch die neuen Therapeutika werden als Monotherapie das Melanom wohl nicht dauerhaft heilen können. Kombinationstherapien könnten geeignet sein, eine minimale Resterkrankung zu beseitigen und ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern.

42 Melanomtherapie Remission Heilung Inhibition mutierter Tyrosinkinasen Immuntherapie

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