H TZH. Zielgerichtete Therapie des malignen Melanoms und des Basalzellkarzinoms. Inoperabel metastasiertes Melanom neue Substanzen

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1 Zielgerichtete Therapie des malignen Melanoms und des Basalzellkarzinoms Therapie des inoperabel metastasierten malignen Melanoms Ralf Gutzmer Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie Haut- Tumor- Zentrum Hannover Balch et al., J Clin Oncol 2009 Mono- versus Polychemotherapie Polychemotherapien zeigen bessere Ansprechraten bei höherer Toxizität, aber keine Verbesserung des Gesamtüberlebens Inoperabel metastasiertes Melanom neue Substanzen Chapman et al., J Clin Oncol

2 Inoperabel metastasierter Melanompatient stellt sich vor Was wollen Sie wissen? Inoperabel metastasierter Melanompatient stellt sich vor Was wollen Sie wissen? Patientencharakteristika Allgemeinzustand Komorbiditäten Erwartungshaltung Tumorcharakteristika Lokalisation Metastasen Wachstumsdynamik Molekulare genetische und immunologische Parameter Patientencharakteristika Allgemeinzustand Komorbiditäten Erwartungshaltung Tumorcharakteristika Lokalisation Metastasen Wachstumsdynamik Molekulare genetische und immunologische Parameter Anamnese Untersuchung Labor (LDH, S100) Staging (Schnittbildgebung, Sonographie) Analyse Tumorgewebe BRAF (alle) KIT (akrale, Schleimhaut) NRAS (Studien) Tumorantigene (Studien) Seit 3 Monaten Verfärbung Capillitium, histologisch Melanommetastasen Guter Allgemeinzustand (ECOG 0) Marcumar nach mechanischem Aortenklappenersatz Staging: LDH 314 (norm 290U/l), metastatische LK cervical links und mediastinal BRAF: V600E Mutation Tumorantigene: MAGE-A3 und PRAME positiv 1. Patient: 78jähriger Mann Therapieoptionen? Spezifischer Inhibitor (BRAF-Inhibitor / Studie mit BRAF+MEK Inhibitor) Tumorvakzinierung: PRAME oder MAGE-A3 im Rahmen von Studien Ipilimumab: im Rahmen der Zulassung nur second line Chemotherapie, z.b. DTIC Therapieoptionen? Spezifischer Inhibitor (BRAF-Inhibitor / Studie mit BRAF+MEK Inhibitor) Tumorvakzinierung: PRAME oder MAGE-A3 im Rahmen von Studien Ipilimumab: im Rahmen der Zulassung nur second line Chemotherapie, z.b. DTIC Was ist das Beste für diesenpatienten? 2

3 Tumorvakzinierung gegen spezifische Tumorantigene Hoffnung: Durch gezielten Ansatz wenig Nebenwirkungen Wenn Ansprechen dann langfristig Problem: Geringe Ansprechraten, bislang keine etablierten Selektionsparameter Bei hoher Tumorlast / Wachstumsdynamik Ansprechen unwahrscheinlich Antigene derzeit in klinischer Testung als Protein+Adjuvanz Vakzine: MAGE-A3 PRAME NY-ESO PRAME Vakzinierung 11 Aug Sep 2012 Biomarker zur Patientenselektion Gensignatur 2. Patient: 73jährige Frau 07/2007 Melanom, TD 1.9mm, Oberam links, SLN axillär links negativ 03/2012 Operation LK- Metastasen inguinal rechts Aktuell: Weichteilfiliae Knie rechts Guter Allgemeinzustand (ECOG 0), keine Medikamente BRAF: V600E Mutation Tumorantigene: PRAME positiv Gezielte molekulare Therapieansätze des malignen Melanoms targeted therapies 3

4 RAS-RAF-MEK-ERK - Signalweg KIT-Mutationen: 2% NRAS-Mutationen: 15% BRAF-Mutationen: 40% KIT Melanome der Schleimhaut / Akrolentiginiöse Melanome Verschiedene Mutationen Exon 9,11,13 Mutationen NRAS Melanome auf lichtgeschädigter Haut Noduläre Melanome Exone 1+2 betroffen (überwiegend Q61) BRAF Intermittierend lichtexponierte Haut (Stamm) Superfiziell spreitende Melanom Jüngere Pat. Grösstenteils V600 Mutationen Flaherty & McArthur, Cancer 2010 RAS-RAF-MEK-ERK - Signalweg MEK-Inhibitoren --Selumetinib(AZD6244) --Trametinib(GSK ) --MEK162 --Pimasertib --GDC-0973 KIT-Inhibitoren --Imatinib --Nilotinib --Masitinib BRAF-Inhibitoren --Vemurafenib(PLX4032) --Dabrafenib(GSK ) --LGX818 Phase III BRIM3 Studie- Design Screening BRAF V600 mutation Stratification Stage ECOG PS (0 vs 1) LDH level ( vs nl) Geographic region Randomization N=675 Vemurafenib/ PLX mg po bid (N=337) Dacarbazine 1000 mg/m 2 iv q3w (N=338) Flaherty & McArthur, Cancer 2010 BRIM-3 Studie Chapman et al., N Engl J Med

5 Vemurafenib(Zelboraf ) Zulassung von der EMA im Februar 2012 erfolgt BRIM-3 und BREAK-3 960mg 2x täglich per os Vemurafenib (12.5mo f/u) Dabrafenib (4.9mo f/u) CR PR Median PFS 5.6% 51.3% 6.9mo 6% 47% 6.7mo mutbraf-inhibitor: Resistenzmechanismen Mutation in NRAS Überexpression CRAF Mutation in MEK Aktivierung anderer Signalwege --PI3Kinase/AKT Überexpression COT Flaherty & McArthur, Cancer 2010 Pathogenese Pathogenese Cichowski&Jänne, Nature 2010 Heidorn et al., Cell 2010 Hatzivassiliou et al., Nature 2010 Poulikakos et al., Nature 2010 Oberholzer et al., J Clin Oncol 2012 Su et al., N Engl J Med 2012 Dosisabhängigkeit: niedrige Dosis mutbraf Inhibitor aktiviert wtbraf In Keratinozyten oft RAS Mutationen Einsatz in der adjuvanten Situation? Andere Tumoren? 5

6 BRAF-Inhibition und de novo Melanome? BRAF-Inhibition und de novo Melanome Bislang ca. 50 Patienten beschrieben In der Regel de novo Melanome, BRAF nicht mutiert Übergang dysplastischer Naevus / Melanom Dalle et al., NEJM 2011 Hänßle et al., Arch Dermatol

7 Vemurafenib: unerwünschte Wirkungen Vemurafenib: Empfehlungen zum Therapiemonitoring RAS-RAF-MEK-ERK - Signalweg KIT-Inhibitoren --Imatinib --Nilotinib --Masitinib METRIC Studie MEK-Inhibitoren --Selumetinib(AZD6244) --Trametinib(GSK ) --MEK162 --Pimasertib --GDC-0973 BRAF-Inhibitoren --Vemurafenib(PLX4032) --Dabrafenib(GSK ) --LGX818 Flaherty & McArthur, Cancer 2010 Flaherty et al., N Engl J Med 2012 METRIC Studie MEK162 und Trametinib PR SD Median PFS MEK162 BRAF (n=35) MEK162 NRAS (n=28) Trametinib BRAF Metric (n=214) 23% 21% CR 2% PR20% 37% 46% 56% 4.8 Mo Flaherty et al., N Engl J Med

8 RAS-RAF-MEK-ERK - Signalweg Kombination MEK+BRAF MEK-Inhibitoren --Selumetinib(AZD6244) --Trametinib(GSK ) --MEK162 --Pimasertib --GDC-0973 BRAF-Inhibitoren --Vemurafenib(PLX4032) --Dabrafenib(GSK ) --LGX818 Flaherty & McArthur, Cancer 2010 Flaherty et al., NEJM 2012 Kombination MEK+BRAF Bei BRAF-Mutation: Kombination BRAF+MEK Inhibitor Phase III Studien COMBI-D-Studie: Dabrafenib versus Dabrafenib+Trametinib COMBI-V-Studie: Vemurafenib versus Dabrafenib+Trametinib cobrim-studie (GO28141): Vemurafenib versus Vemurafenib+GDC0973 Flaherty et al., NEJM 2012 Bei NRAS-Mutation: MEK Inhibitor Phase II Studien 2. Patientin nach 4 Monaten COMBI-D MEK162 (Novartis) Pimasertib (Merck Serono) 8

9 3. Patientin: 71jährige Frau Guter AZ, ECOG 0, Z.n. Mamma-Ca /2010: LK-Melanommetastase inguinal rechts bei unbekanntem Primarius 10/2010 R2-Resektion Weichteilfilia Oberschenkel rechts, BRAF negativ, PRAME negativ Staging: mediastinale LK-Filia 19mm, Weichteilfilia 7mm 7. Rippe rechts dorsal, inguinal rechts 2 neue LK-Filiae Stadium IVa Therapieoptionen? PRAME-Vakzinierung: nicht möglich BRAF-Inhibitor: nicht möglich Evtl. NRAS Mutationsanalyse (MEK Inhibitor) Ipilimumab: second line Chemotherapie: z.b. DTIC Therapieoptionen? First Line DTIC Therapie 11/ / /2011 neue Hautfiliae Bauch links, Staging PET-CT 10/11 Ipilimumab(Yervoy ) Zulassung von der EMA im Juli 2011 erfolgt Wirkweise Ipilimumab 3mg/kg Körpergewicht per infusionem 4 Infusionen im Abstand von 3 Wochen Salama&Hodi, Clin Cancer Res

10 Wirkweise Ipilimumab Wirkweise Ipilimumab IPI LI MU MAB Salama&Hodi, Clin Cancer Res 2011 Salama&Hodi, Clin Cancer Res 2011 Ipilimumab: Zulassungsstudie 676 HLA-A0201 positive inoperable Melanompatienten Second-line Therapie Arm A (60%): Ipilimumab+gp100 Arm B (20%): Ipilimumab allein Arm C (20%): gp100 allein Ipilimumab: 3mg/kg KG 4 Infusionen im Abstand von 3 Wochen, Reinduktion möglich Hodi et al., N Engl J Med 2010 Ipilimumab- Nebenwirkungen Autoimmunphänomene Dermatitis Colitis Hepatitis Hypophysitis.. Algorithmen zum Nebenwirkungsmanagement Produktinformationen Aktuelle Publikationen z.b. Kähler und Hauschild, Journal der Dt Derm Ges

11 Ipilimumab(Yervoy ) Risikominimierungsprogramm Patientenbroschüre Patientennotfallausweis Informationen für medizinisches Fachpersonal Ipilimumab neue Studien Adjuvante Gabe (EORTC-Studie, Rekrutierung beendet) Kombination mit BRAF-Inhibitor (Kooperation BMS (Ipilimumab) und Roche (Vemurafenib) läuft nur in den USA, ist gestartet Vergleich von Ipilimumab 3mg/kg KG versus 10mg/kg KG unter Beteiligung 8 deutscher Zentren Zahlreiche weitere (kleine) Studien Ipilimumab CTLA-4 knockout mice: early onset autoimmunity PD-L1 (auf Tumorzellen) PD-1/PD-L1 knockout mice: late onset autoimmunity PD-1 / PD-L1 / PD-L2 PD-1 Inhibitor BMS Anti PD-1 AK: BMS (Nivolumab) Anti PD-1 AK: MK-3475 Anti PD-L1 AK: BMS Topalian et al., NEJM

12 PD-1/PD-L1: wie geht es weiter? Anfang 2013 Beginn von Studien mit Beteiligung deutscher Zentren 10/11 Ipilimumabtherapie 11/2011 Beginn Ipilimumab 3mg/kg KG Nach 2. Ipilimumabgabe Ende Dezember 2011 Pneumonie (Antibiose mit Rocephin und Ciprofloxacin) Tachykardes Vorhofflimmern (V.a. Infektassoziation) - Kardioversion Akutes Nierenversagen (Rocephin als Auslöser?) Abbruch Ipilimumab-Therapie Restaging mit PET-CT 10/11 03/12 11/12 Also.. Die Therapien haben sich deutlich verbessert Wir haben Wege gefunden, an das metastasierte Melanom heranzukommen Von einer Heilung sind wir aber in der Mehrzahl der Patienten noch weit entfernt Therapie möglichst im Rahmen von Studien 12

13 Was für Studien haben wir? Neue Immuntherapie-Substanzen PD1-Antikörper, Tumorvakzinierung MEK-Inhibitoren bei NRAS Mutation Kombination targeted therapies BRAF+MEK Kombination targeted therapies / Immuntherapien Vemurafenib+Ipilimumab Einsatz von targeted therapies bereits in der adjuvanten Situation Herausforderungen für die Zukunft KIT/BRAF/NRAS nicht mutierte Patienten Ungewöhnliche BRAF Mutationen in 8% Andere Targets wie Erbb4 Ansprechen auf targeted therapies verlängern Kombinationen BRAF/MEK/PI3K Inhibitoren Kombinationen mit Immuntherapie Immuntherapien selektiver machen und prädiktive Marker für Ansprechen ermitteln Basalzellkarzinom Basalzellkarzinom Häufigster Tumor des hellhäutigen Menschen Ca / Einwohner pro Jahr betroffen (Europa) Ca. 400/ Einwohner pro Jahr betroffen (Australien) Semimaligne Lokal destruierendes Wachstum Späte Metastasierung Basalzellkarzinom Therapie der Wahl: Exzision mit histologischer Randschnittkontrolle 13

14 Basalzellkarzinom- Therapie Lokale Verfahren bei oberflächlichen Subtypen Strahlentherapie Zielgerichtete Therapien Basalzellkarzinom zielgerichtete Therapien Setzen an relevanten Veränderungen der molekularen Signalwege an Pathogenetisch relevant ist der Hegdehog- Signalweg Hedgehog Signalweg Hedgehog Signalweg Drosophila melanogaster Genomprojekt Fehlgebildete Fliegenlarven bei Hedgehog- Gen-Defekt van den Brink G R Physiol Rev 2007;87: Embryonalentwicklung Onkogenetische Funktion Basalzellkarzinome Medulloblastome Rhabdomyosarcome 3 Liganden: Indian Desert Sonic Hedgehog Signalweg Hedgehog Signalweg McMillan&Matsui, ClinCancerRes

15 Hedgehog Signalweg Gorlin Goltz Syndrom: Keimbahnmutation im PTCH1 Gen Sporadische BCC: somatische Mutationen PTCH1: inaktivierend SMO: aktivierend Folge: dauerhafte Aktivierung des Signalweges McMillan&Matsui, ClinCancerRes 2012 Hedgehog-Inhibitoren Erivedge (Vismodegib/ GDC-0449) (Kasper et al., J Clin Invest 2012) Ansprechen Vismodegib Ansprechen Vismodegib Weiss et al., ESMO 2012 Poster 1111PD Weiss et al., ESMO 2012 Poster 1111PD 15

16 Nebenwirkungen Vismodegib Fazit Vismodegib ist neue Therapieoption bei inoperablen+metastasierten BCC Weiss et al., ESMO 2012 Poster 1111PD Resistenzentwicklung bei einem Teil der Patienten (subjektive) Nebenwirkungen oft therapielimitierend Neoadjuvante oder intermittierende Gabe? 16