Molekulare zielgerichtete Therapien

Transkript

1 Molekulare zielgerichtete Therapien Henning Schulze-Bergkamen Medizinische Klinik 2

2 Zulassungen beim CRC Fluorouracil 1998 Irinotecan 1998 Oxaliplatin 2017

3 Zulassungen beim CRC Fluorouracil 1998 Irinotecan 1998 Oxaliplatin Cetuximab (Erbitux ) Capecitabin (Xeloda ) 2009 Bevacizumab (Avastin ) Panitumumab (Vectibix ) 2015 Aflibercept (Zaltrap ) Regorafenib (Stivarga ) 2016 Ramucirumab (Cyramza ) Trifluridin/Piperacil (Lonsurf ) 2017 Pembrolizumab (Keytruda, FDA)* Tissue/site agnostic indication 2017 Nivolumab (Opdivo, FDA)

4 Molekulare zielgerichtete Therapien Fluorouracil 1998 Irinotecan 1998 Oxaliplatin 2004 Cetuximab (Erbitux ) Capecitabin (Xeloda ) Bevacizumab (Avastin ) Panitumumab (Vectibix ) 2015 Aflibercept (Zaltrap ) Regorafenib (Stivarga ) 2016 Ramucirumab (Cyramza ) Trifluridin/Piperacil (Lonsurf ) 2017 Pembrolizumab (Keytruda, FDA) 2017 Nivolumab (Opdivo, FDA)

5 CRC Stadium IV (Potentielle) Resektabilität entscheidet über Therapiewahl Van Cutsem et al., Ann Oncol 2016

6 CRC Stadium IV Keine zielgerichteten Therapien in resektabler Situation New EPOC Bridgewater et al., ESMO 2017

7 CRC Stadium IV (Potentielle) Resektabilität entscheidet über Therapiewahl Van Cutsem et al., Ann Oncol 2016

8 Slide 4

9 3 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS) RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp Jaeger R, ASCO Annual Meeting 2017

10 ESMO Consensus Guidelines, Ann Oncol 2016

11 3 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS) RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp

12 Es sind 2 EGF-Rezeptor-Antikörper zugelassen Fluorouracil 1998 Irinotecan 1998 Oxaliplatin 2004 Cetuximab (Erbitux ) 2005 Capecitabin (Xeloda ) 2006 Bevacizumab (Avastin ) 2009 Panitumumab (Vectibix ) 2013 Aflibercept (Zaltrap ) 2013 Regorafenib (Stivarga ) Nicht wirksam bei RAS-Mutation Ramucirumab (Cyramza ) Trifluridin/Piperacil (Lonsurf ) 2017 Pembrolizumab (Keytruda, FDA)* Tissue/site agnostic indication 2017 Nivolumab (Opdivo, FDA)

13 Studien Anti-EGF vs. Bevacizumab (Erstline) RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp FIRE-3 1 Patients with untreated KRAS wt mcrc N=592 R Cetuximab + FOLFIRI Bev + FOLFIRI CALGB Patients with untreated KRAS wt mcrc N=1137 R Cetuximab + FOLFOX / FOLFIRI Bevacizumab + FOLFOX / FOLFIRI PEAK 3 Patients with untreated KRAS wt mcrc N=285 R Pani + mfolfox6 Bev + mfolfox6 1. Heinemann V. et al Lancet Oncol Sep;15(10): Venook A. et al. ASCO Schwartzberg L.S. et al. J Clin Oncol Jul 20;32(21):2240-7

14 RAS-WT: Überleben im nicht-resektablen Stadium >30 Monate FIRE3 FOLFIRI + Cetuximab Mod. nach Heinemann et al., Lancet Oncol 2014

15 Cercek et al., Clin Cancer Res 2017 Gesamtüberleben RAS WT vs. RAS MT

16 Wichtig für Prognose: Rechts oder Links Grundlegende Unterschiede in molekularen und klinischen Charakteristika

17 Prognose: Rechts vs. Links CALGB80405 Venook et al., #3504, ASCO 2016

18 3 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS) RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp

19 Cercek et al., Clin Cancer Res 2017 Gesamtüberleben RAS WT vs. RAS MT

20 ESMO Consensus Guidelines, Annal Oncol 2016

21 Es sind 4 VEGF-Blocker zugelassen Fluorouracil 1998 Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab (Erbitux ) Capecitabin (Xeloda ) 2009 Bevacizumab (Avastin ) Panitumumab (Vectibix ) 2015 Aflibercept (Zaltrap ) Regorafenib (Stivarga ) 2016 Ramucirumab (Cyramza ) Trifluridin/Piperacil (Lonsurf ) 2017 Pembrolizumab (Keytruda, FDA)* Tissue/site agnostic indication 2017 Nivolumab (Opdivo, FDA)

22 Sanofi Oncology

23 1st line 2nd line ~75% of the ITT Interaction test = % of the ITT Interaction test = ~40% of the ITT Interaction test = 0.38 Ince WL et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:981-9; Kubicka S et al. Ann Oncol. 2013;24: ; Obermannova et al. Ann Oncol ;27: Wirapati P, et al. J Clin Oncol. 2017;35 (suppl; abstr 3538). Erstlinie: Chemotherapie + Bevacizumab Zweitlinie: - Chemotherapie + Bevacizumab (mit/ohne Bevacizumab-Vortherapie) - FOLFIRI + Ramucirumab - FOLFIRI + Aflibercept

24 Slide 31 RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS)

25 3 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS) RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp

26 BRAF Mutation mit ungünstiger Prognose

27 Intensivierte Erstlinientherapie TRIBE- Studie FOLFOXIRI + Bevacizumab mos: 29,8 vs. 25, 8 mo RAS+BRAF WT: 37,1 mo RAS Mt: 25,6 mo Cremolini et al., Lancet Oncol 2015

28 Loupakisi et al., ASCO 2015

29 ESMO Consensus Guidelines, Annal Oncol 2016

30 Phase III-Studien bei BRAF Mutation

31 Phase III-Studien bei BRAF Mutation SWOG 1406 Kopetz 2017 ASCO Annual Meeting

32 BRAF Exon Exon Exon 2 Exon V600E ORIGINAL REPORTS Non-V600 BRAF Mutations Define a Clinically Distinct Molecular Subtype of Metastatic Colorectal Cancer Jones et al., J Clin Oncol 2017

33 4 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS) RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp MSI-H/L

34 Checkpoint-Blockade mit guten Ergebnissen bei dmmr

35 Checkpoint-Blockade mit guten Ergebnissen bei MSI-H Checkmate 142 (Phase II) Checkmate 142 (phase II)<br />Anti-PD1 +/- Anti CTLA-4 in MSI-H mcrc Presented By Heinz-Josef Lenz at 2017 ASCO Annual Meeting

36 ESMO Consensus Guidelines, Annal Oncol 2016 MSI-H

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38 HER2 als Target RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS) RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp HER2? MSI-H

39 Misale S, Cancer Discovery 2014 HER2 als Target

40 HER2 als Target HERACLES, Phase II Trastuzumab + Lapatinib mos HER2 3+: 7,3 Mo HER2 2+: 4,2 Mo My Pathway, Phase II Trastuzumab + Pertuzumab Mod. nach Sartore-Bianchi et al. Lancet Oncology 2016 HER2 pos.: 5,4% (von 849 Pat., KRAS exon2 WT) Hainsworth et al. ASCO 2016

41 Neue prognostische Gruppen: CMS 1-4

42 Neue prognostische Gruppen: CMS 1-4 Guinney et al. Nature Medicine 2015

43 Neue prognostische Gruppen: CMS 1-4 Bislang keine prädiktive Rolle der Gruppen gezeigt

44 Slide 12

45 Welches ist aktuell meine personalisierte Behandlungstrategie? RAS/BRAF WT und links Chemo (A) Anti-EGFR P Chemo (B) Anti-VEGF P Tas-102 RAS mt und/oder rechts Chemo (A) P Chemo (B) Anti-VEGF P Tas-102 RAS WT/re >EGFR Screenen auf HER2neu MSI BRAF mt Folfoxiri + Anti-VEGF P Tas-102 BRAF Inhib + EGFR + MEK Inhib. Targeting im ind. Heilversuch STUDIEN- TEILNAHME Braf mt/msi-h Nivolumab/Pembrolizumab

46 Liao X et al., NEJM 2012 Altbewährtes nicht vergessen

47 Molekulare zielgerichtete Therapien 1. Adjuvant oder perioperativ bei Resektabilität: Bislang keine zielgerichtete Therapie etabliert 2. Metastasiertes CRC: Resektabilität (auch im Verlauf) prüfen! 3. Mind. 4 Therapie-relevante Subgruppen: RAS/BRAF-WT, BRAF MT, RAS MT, MSI-H 4. Anti-EGFR-Antikörper: Effektiv bei linksseitigen RAS-Wildtyp Tumoren 5. Anti-VEGF-Blockade: Etabliert in Erst- und Zweitlinie (RAS WT/MT), prädiktive Marker fehlen 6. Mikrosatelliteninstabilität: Checkpoint-Blockade vielversprechend

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49 CRC Stadium IV (Potentielle) Resektabilität Van Cutsem et al., Ann Oncol 2016

50 BRAF Mutation V600E + dmmr