Tumorkonferenz der niedergelassenen Onkologen

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1 Tumorkonferenz der niedergelassenen Onkologen Metastasiertes kolorektales Karzinom Resektabilität aus internistischer Sicht PD Dr. med. Diana Lüftner Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin Humboldt-Universität zu Berlin

2 Metastasiertes kolorektales Karzinom Resektabilität aus internistischer Sicht Resektabilität von Lebermetastasen

3 Bedeutung der (Fern-) Lebermetastasierung Leberfiliae bei Diagnosestellung: 15-25% Überlebenszeit ohne Behandlung: 9 Monate Perioperative Mortalität: früher < 5%, jetzt sicherlich ~ 1%

4 Fragen zur Metastasenchirurgie Stadium IV R0-Resektion von Filiae (Leber, Lunge) möglich? wenn keine R0-Resektion möglich: R0-Resektion nach präop. Chemo möglich?

5 Bedeutung der Metastasenchirurgie Voraussetzungen für operatives Vorgehen Fehlen von extrahepatischen Metastasen (Spiral-CT, FDG-PET) Keine Lymphknotenmetastasen Keine Peritonealkarzinose Falls Lungenmetastasen: oligometastasiert + resezierbar R0-Resektion

6 FONG-Score FONG-Score-Parameter - je 1 Punkt: Metastase >5 cm DFI <12 Monate Metastasenlokalisationen >1 N+ bei Diagnose CEA > 200 ng/ml

7 Einfluss der Metastasenchirurgie auf Überleben FONG-Score SCORE Überleben 1y (%) 3y (%) 5y (%) Monate FONG-Score-Parameter: je 1 Punkt: Metastase >5 cm, DFI <12 Monate, Anzahl Metastasen >1, N+ bei Diagnose, CEA >200ng/ml

8 Metastasenchirurgie in Abhängigkeit von FONG-Score CRC mit Leberfiliae, primär resektabel oder potentiell sekundär resektabel R0-resektabel & FONG-Score <2 Primäre Resektion R0 R1/R2 Adjuvante Chx über 6 Monate Palliative Chx

9 Metastasenchirurgie in Abhängigkeit von FONG-Score CRC mit Leberfiliae, primär resektabel oder potentiell sekundär resektabel R0-resektabel & FONG-Score <2 Potentiell R0-resektabel FONG-Score > 3 nicht R0-resektabel Primäre Resektion neoadjuvante Chx mit mögl. effektiver Kombination R0 R1/R2 R0 R1/R2 Adjuvante Chx über 6 Monate Palliative Chx Adjuvante Chx wie präop. für 3 Monate oder Observation Palliative Chx

10 Kriterien der (Leber-)Metastasenchirurgie - heute Vollständige R0-Resektion aller intra- und extrahepatischen Tumormanifestationen. Erhalt des arteriellen und portalen Inflows und des venösen Outflows der Leber bei erhaltener biliärer Drainage. Adäquate verbleibende Leberfunktion, i.e. 20% gesundes Lebergewebe bleibt erhalten. Diese Zahl steigt auf 30-70%, wenn durch präoperative Chemotherapie (oder anderen Gründen) eine Leberparenchymschädigung vorliegt. Präoperative Chemotherapie sollte damit auf 2-3 Monate begrenzt sein.

11 Metastasiertes kolorektales Karzinom Resektabilität aus internistischer Sicht Neoadjuvante Chx von resektablen Lebermetastasen

12 Metastasenchirurgie in Abhängigkeit von FONG-Score CRC mit Leberfiliae, primär resektabel oder potentiell sekundär resektabel R0-resektabel & FONG-Score <2 Primäre Resektion R0 R1/R2 Adjuvante Chx über 6 Monate Palliative Chx

13 EORTC-Studie: Chx vor OP bei Resektabilität R a n d o m i z e FOLFOX4 6 Zyklen (3 Monate) Operation Surgery FOLFOX4 6 Zyklen (3 Monate) N=364 Patienten (Nordlinger, ASCO 2007)

14 EORTC-Studie: Chx vor OP bei Resektabilität Einverständnis Randomisiert: 364 Prä&Postop CT 182 Resectable on imaging 11 Ineligible 11 Prä-OP Chemo begonnen 171 Operation 182 Reseziert 151 Bei Operation resektabel Reseziert 152 Post-OP CT 115 (Nordlinger, ASCO 2007)

15 EORTC-Studie: Chx vor OP bei Resektabilität Alle Patienten All patien ts All eligibl e All Patients resect ed Patients Alle auswertbaren Patienten Alle resezierten Patienten N Pat. Chemo N pts 182 CT N Pat. Operatio N pts n Surge 182 ry % absoluter Unerschied beim % 3-Jahres-PFS absolute difference in 3-year +7.2% +7.2% PFS (28.1% to 35.4%) +8.1% (28.1% to 36.2%) +9.2% +9.2% (33.2% to 42.4%) (28.1% to 35.4%) (28.1% to 36.2%) (33.2% to 42.4%) Hazard Ratio (Konfidenz Intervall) Hazard Ratio (Confide nce Interval) ( ) 0.77 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) P-Wert P-value P=0.058 P= P=0.041 P= P= P=0.025 (Nordlinger, ASCO 2007)

16 EORTC-Studie: PFS bei resezierten Patienten 100 HR= 0.73; CI: , p= Periop Chemotherapie +9.2% nach 3 Jahren Nur Operation 42.4% 33.2% (years) (Nordlinger, ASCO 2007)

17 EORTC-Studie: PFS Update 2009 Progressionsfreies Überleben EORTC 40983: PFS unabhängig ngig von Resektion, Logrank Test: p=0.026 update Mai 2009 Behandlung Prä&Postop Chemo Operation 0 PFS (years) (Nordlinger, ASCO 2009)

18 EORTC-Studie: Komplikationen durch präoperative Chx Postoperative Komplikationen Herz-Kreislauf-Versagen Blutung Fisteln der Gallenwege (Incl Output > 100ml/d, >10d) Leberversagen (Incl. Bilirubin>10mg/dl, >3d) Wundinfektion Intra-abdominelle Infektion Notwendigkeit der Reoperation Andere Incl. post-operativer Tod Peri-OP Chemo 40 /159 (25.2%) (9) 11 (10) Patient Operation 27 / 170 (15.9%) (2) 8 (5) Patients (Nordlinger, ASCO 2007)

19 Sinusoidale Leberläsionen in Abhängigkeit von Chx Art der Chemoth. Fälle keine Leber- Leber- (n) läsionen (%) läsionen (%) Gesamt ohne Chemo (100) 0 (0) Gesamt mit Chemo (49) 44 (51) 5-FU allein (78) 6(22) 5-FU und Irinotecan (77) 4 (23) 5-FU und Oxaliplatin 27 7 (26) 20 (74) 5-FU, OXIRI 16 2 (12) 14 (88) SinusoidalelLäsionen: Oxaliplatin 79 % vs 23 % (andere Chemotherapie) (Rubbia-Brandt, Ann Oncol 2004)

20 Metastasiertes kolorektales Karzinom Resektabilität aus internistischer Sicht Downstaging und sekundäre Resektabilität

21 Downstaging für Metastasenresektion R0-Resektion nach präoperativer Chemotherapie möglich in 15 bis 40% (Abhängig von Pat.-Selektion und Therapiewahl)

22 Korrelation von Ansprechrate und Resektionsrate Liver metastases only pts. unselected pts. (Folprecht et al., Ann Oncol 2005)

23 Eskalation von Chemo- und Immuntherapie Kann Chemotherapie intensiviert werden? FOLFIRINOX Was können Antikörper zur Resektabilität von Lebermetastasen beitragen? Bevacizumab Cetuximab Panitumumab

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27 Eskalation von Chemo- und Immuntherapie Kann Chemotherapie intensiviert werden? FOLFIRINOX Was können Antikörper zur Resektabilität von Lebermetastasen beitragen? Bevacizumab Cetuximab Panitumumab

28 Resektion von Lebermetastasen nach Bevacizumab - BEAT Metastasenresektion der Leber Metastasenresektion der Leber mit R *BEAT: größte prospektive Untersuchung mit einer geplanten Analyse auf Resektabilität Patienten (%) (van Cutsem et al., Ann Oncol 2009) 0 n=145 n=114 n=99 n=76 n=43 Bevacizumab + Chemotherapie (alle) (n=1,914) Bevacizumab + Chemotherapie inklusive Oxaliplatin (n=949) n=34 Bevacizumab + Chemotherapie inklusive Irinotecan (n=662)

29 Verbessertes 2-Jahres-Gesamtüberleben nach R0- Metastasenresektion der Leber Estimated probability % 86% 44% R0-Resektion von Lebermetastasen (n=114) Resektion von Lebermetastasen gesamt (n=145) Keine kurative Resektion von Lebermetastasen (n=1,769) Gesamtüberleben (Monate) (van Cutsem et al., Ann Oncol 2009)

30 Zusammenfassung von BEAT und NO16966 (van Cutsem et al., Br J Cancer 2009)

31 Zusammenfassung von BEAT und NO16966 (van Cutsem et al., Br J Cancer 2009)

32 Bevacizumab: Signifikante pathologische Remission in der Kombination mit FOLFOX Major response (1-49% residuelle Zellen) Komplette Remission 100 Pathologische Response(%) p=0.007 p= Zyklen 9 Zyklen 1 8 Zyklen 9 Zyklen FOLFOX FOLFOX + Bevacizumab (Zorzi et al., ASCO GI 2009)

33 Chemotherapie-indizierte sinusoidale Läsionen sind in der Kombination mit Bevacizumab reduziert Inzidenz sinusoidaler Läsionen (%) /79 (46%) p= /38 (58%) p=0.001 p= /78 (6%) p= /24 (17%) 1 8 Zyklen 9 Zyklen 1 8 Zyklen 9 Zyklen FOLFOX FOLFOX + Bevacizumab (Zorzi et al., ASCO GI 2009)

34 Eskalation von Chemo- und Immuntherapie Kann Chemotherapie intensiviert werden? FOLFIRINOX Was können Antikörper zur Resektabilität von Lebermetastasen beitragen? Bevacizumab Cetuximab Panitumumab

35 EGFR-Dimerization und Signaltransduktion EGFR-Antikörper: Cetuximab (chimärer AK) Panitumumab (humanisierter AK) (Baselga, Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22)

36 Ziel der sekundären Resektabilität mit Cetuximab Patienten mit nicht-resektablen Lebermetastasen (technisch nicht-resektabel / 5 Lebermetastasen) keine extrahepatischen Metastasen Randomisation FOLFOX6 + ERBITUX FOLFIRI + ERBITUX Therapie: 8 Zyklen (~ 4 Monate) Evaluation der Resektabilität Technisch nicht-resektabel Technisch resektabel 4 zusätzliche Zyklen Resektion (Bechstein et al., ASCO 2009, # 4091) Therapiefortsetzung für 6 Zyklen (~ 3 Monate)

37 Ziel der sekundären Resektabilität: Population FOLFOX6 + ERBITUX n = 56 FOLFIRI + ERBITUX n = 55 Alle Patienten n = 111 Altersmedian 65,1 62,0 63,3 Geschlecht, männlich 64% 64% 64% KRAS Status (n = 99), Wildtyp Primärtumor, Rektumkarzinom Adjuvante Chemotherapie, ja Anzahl der Lebermetastasen < > 10 keine Angaben Vorherige Leberresektion, ja 70% 71% 71% 38% 51% 44% 11% 22% 16% 23% 55% 20% 2% 31% 49% 15% 5% 27% 52% 17% 4% 16% 9% 13%

38 Ziel der sekundären Resektabilität: Ansprechen FOLFOX6 + ERBITUX n = 53 FOLFIRI + ERBITUX n = 53 Alle Patienten n = 106 CR / PR 95% CI 68% 54 80% 57% 42 70% 62% 52 72% SD 28% 30% 29% PD 4% 13% 8% (Bechstein et al., ASCO 2009, # 4091)

39 Waterfall-Plot zur Resektabilität zu Beginn Stimmen für resektabel grün Exploration hellgrün, Chemotherapie bevorzugt orange nicht-resektabel rot Tatsächliche R0 Resektionen sind mit, R+ Resektionen und Patienten mit Radiofrequenzablation mit - markiert. (Bechstein et al., ASCO 2009, # 4091)

40 Waterfall-Plot zur Resektabilität nach Ende der Chx Resektabilität nach Bewertung der Bilder stieg um 28% (32% 60%) p<0.01 Stimmen für resektabel grün Exploration hellgrün, Chemotherapie bevorzugt orange nicht-resektabel rot Tatsächliche R0 Resektionen sind mit, R+ Resektionen und Patienten mit Radiofrequenzablation mit - markiert. (Bechstein et al., ASCO 2009, # 4091)

41 Ziel der sekundären Resektabilität: Operation FOLFOX6 + ERBITUX n = 53 FOLFIRI + ERBITUX n = 53 Alle Patienten n = 106 R0 Resektionen 38% 30% 34% R1 Resektionen oder Resektionen mit RFA 2% 8% 5% RFA 9% 6% 8% Gesamt: R0 / R1 Resektion / RFA 49% 43% 46% (Bechstein et al., ASCO 2009, # 4091)

42 Eskalation von Chemo- und Immuntherapie Kann Chemotherapie intensiviert werden? FOLFIRINOX Was können Antikörper zur Resektabilität von Lebermetastasen beitragen? Bevacizumab Cetuximab Panitumumab

43 Arten monoklonaler Antikörper Mouse Chimeric Humanized Fully Human 100% Mouse Protein ~34% Mouse Protein ~10% Mouse Protein 100% Human Protein -omab -ximab -zumab -umab Cetuximab Rituximab Bevacizumab Trastuzumab Panitumumab (Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38:17-23)

44 S C R E E N I N G Patienten mit unbehandeltem mcrc B E H A N D L U N G S E N D E E I N S C H L U S S S I C H E R H E I T S F O L L O W U P E N D E D E R S T U D I E Innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 Tag 1* Etwa 56 Tage nach Behandlungsende Zyklus alle 14 Tage *Tag 1= Tag der ersten Behandlung Panitumumab (6 mg/kg KG IV an Tag 1 jedes Zyklus) plus FOLFIRI (Köhne CH, et al. ASCO-GI 2010, #414) Phase II: Folfiri plus Panitumumab 1st-line

45 Phase II: Folfiri plus Panitumumab --- ORR Panitumumab + FOLFIRI Gesamt* (n=152) WT-KRAS (n=85) MT-KRAS (n=58) Objektives Ansprechen, % Gesamtansprechen Partielles Ansprechen Stabile Erkrankung Tumorprogression nicht auswertbar nicht durchgeführt CR + PR,% (95% KI) 49,3 (41,1 57,6) 56,5 (45,3 67,2) 37,9 (25,5 51,6) Differenz,% 18,54 N/A (95% KI) (0,84 34,63) unbereinigte 2,12 N/A Odds Ratio (95% KI) (1,02 4,45) (Köhne CH, et al. ASCO-GI 2010, #414)

46 Folfiri plus Panitumumab --- Resektionsrate 20 Resektionsrate (%) KRAS-WT (n=85) KRAS-MT (n=58) Die Resektionsraten lagen bei 15% (95%KI: 8,3-24,5) und 7% (95% KI: 1,9-16,5) in der KRAS-WT und MT-Gruppe. (Köhne CH, et al. ASCO-GI 2010, #414)

47 FOLFIRI plus anti-egfr-ak --- Resektionsrate Resektionsraten im (nicht erlaubten, hypothesengenerierenden) Vergleich: 314 Studie Mutation 7 % (liver only-adjusted: 26 %) Wildtyp 15 % (liver only-adjusted: 42 %) CELIM WT & MT (R0+R1+RFA) 46 % (Köhne CH, et al. ASCO-GI 2010, #414)

48 Metastasiertes kolorektales Karzinom Resektabilität aus internistischer Sicht Was bringt nichts? Was könnte etwas bringen?

49 CAIRO2 - Studiendesign Randomization Arm A Capecitabine Oxaliplatin Bevacizumab Arm B Capecitabine Oxaliplatin Bevacizumab Cetuximab Zyklus 1 6 q3w: Oxaliplatin 130 mg/m 2 Tag 1 Capecitabin 1000 mg/m Tag 1 14 Bevacizumab 7,5 mg/kg Tag 1 +/- Cetuximab wöchentlich 250 mg/m 2 (erste Gabe: 400 mg/m 2 ) Zyklus 7: Capecitabine 1250 mg/m Tag 1 14 Bevacizumab 7,5 mg/kg Tag 1 (Punt, ASCO 2008)

50 (Punt, ASCO 2008) CAIRO2 Progressionsfreies Überleben

51 CAIRO2 PFS in Abhängigkeit von Hauttoxizität (Punt, ASCO 2008)

52 Metastasiertes kolorektales Karzinom Resektabilität aus internistischer Sicht EVEREST-Studie

53 EVEREST - Studiendesign Cetuximab Standard-Regime (400 mg/m 2 initial, dann 250 mg/m 2 /Woche) + Irinotecan (180 mg/m 2 ) Tag 22 > Grad 1 Hautreaktion < Grad 2 Cetuximab-Toxizität NEIN Randomisation JA Keine Randomisation Arm A: Cetuximab Standard-Regime Arm B: Cetuximab Dosiseskalation (50 mg/m 2 /Woche bis Ansprechen, Toxizität oder Dosis = 500 mg/m 2 ) Arm C: Cetuximab Standard-Regime (Tejpar, ASCO 2008)

54 (Tejpar, ASCO 2008) EVEREST - Ansprechen

55 EVEREST Retrospektive k-ras-analysen 148 analysierte Patienten Kontrolle: 45 Patienten Dosiseskalation: 44 Patienten Nicht-randomisiert: 62 Patienten 23 (51%) Wildtyp KRAS 20 (44%) mutiertes KRAS 31 (70%) Wildtyp KRAS 12 (27%) mutiertes KRAS 36 (55%) Wildtyp KRAS 26 (40%) mutiertes KRAS 2 (5%) nicht auswertbar 1 (3%) nicht auswertbar 0 (0%) nicht auswertbar (Tejpar, ASCO 2008)

56 EVEREST Bedeutung der Dosiseskalation Kontrolle Dosiseskalation (n=23) (n=31) CR 0% 0% PR 30,4% 41,9% SD 39,1% 41,9% PD 21,7% 16,1% NE 8,7% 0% RR 30,4% 41,9% (Tejpar, ASCO 2008)

57 EVEREST PFS in unterschiedlichen Gruppen (Tejpar, ASCO 2008)

58 Metastasiertes kolorektales Karzinom Resektabilität aus internistischer Sicht Zusammenfassung

59 Überblick über 1st-line-Studien mit Antikörpern 1st Line mcrc Therapieregime ORR (%) PFS (Mon.) OS (Mon.) Referenz IFL +/- Bevacizumab (44,8 vs. 34,8) (6,2 vs. 10,6; HR:0,54) (15,6 vs. 20,3; HR:0,66) Hurwitz et al., New Engl J Med 2004 XELOX/FOLFOX +/- Bevacizumab (38,0 vs. 38,0) (8,0 vs. 9,4; HR:0,83) (19,9 vs.21,3; HR:0,89) Saltz et al., J Clin Oncol FU +/- Bevacizumab (24,5 vs. 34,1) (5,6 vs. 8,8; HR:0,63) (14,6 vs.17,9; HR: 0,74) Kabbinavar et al., J Clin Oncol 2005 FOLFIRI +/- ERBITUX * (39,7 vs. 57,3 ) (8,4 vs. 9,9; HR:0,696) (20,0 vs.23,5; HR: 0,796) Van Cutsem et al., New Engl J Med 2009 Van Cutsem et al., ESMO/ECCO 2009 FOLFOX +/- ERBITUX * (34,0 vs.57,3) (7,2 vs.8,3; HR: 0,567) (18,5 vs.22,8; HR: 0,855) Bokemeyer et al., J Clin Oncol 2009 Bokemeyer et al., ESMO/ECCO 2009 FOLFOX +/- Panitumumab * (48 vs.55) (9,6 vs.8,0; HR:0,80) (19,7 vs. 23,9; HR=0.83) Douillard et al., ESMO/ECCO 2009 AMGEN Press Release Nov. 5, 2009 (Köhne CH, et al. ASCO-GI 2010, #414)

60 Metastasiertes kolorektales Karzinom Resektabilität aus internistischer Sicht Die Beurteilung der Resektabilität erfolgt nicht mehr anhand von Metastasenzahl, sondern R0-Resektabilität und Wahrung der Organrestfunktion. Eine längere präoperative Chemotherapie erhöht das Risiko einer Hepatotoxizität nach Resektion von kolorektalen Lebermetastasen. Eine Kombination mit einem AK scheint einer Dreifachkombinationschemotherapie in Bezug auf Effektivität und Toxizität überlegen zu sein. Randomisierte Vergleiche fehlen; in der Datenzusammenschau scheinen FOLFIRI + EGFR-AK bei k-ras-wildtyp bzw. FOLFOX + Bevacizumab mit einer hohen Chance auf eine sekundäre Resektion verknüpft zu sein.

61 Tumorkonferenz der niedergelassenen Onkologen Metastasiertes kolorektales Karzinom Resektabilität aus internistischer Sicht PD Dr. med. Diana Lüftner Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin Humboldt-Universität zu Berlin