Systemische Therapie des kolorektalen Karzinoms

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1 Systemische Therapie des kolorektalen Karzinoms S. Stintzing, V. Heinemann 1 Einleitung Epidemiologie 3 2 Therapie des Kolonkarzinoms Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms Adjuvante Therapie bei älteren Patienten Adjuvante Therapie im Stadium II 6 3 Therapie des Rektumkarzinoms Neoadjuvante Therapie des Rektumkarzinoms Adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms 7 4 Palliative Therapie der kolorektalen Karzinoms Klinische Einteilung der Patienten Molekulare Einteilung der Patienten KRAS-Mutationsstatus Chemotherapie Monoklonale Antikörper Zweitlinientherapie Vorgehen bei isolierter Lebermetastasierung 15 Literatur 17

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3 1 Einleitung Epidemiologie Mit über Neuerkrankungen ist das kolorektale Karzinom die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland und trägt mit über Todesfällen jährlich zu den krebsbedingten Todesursachen bei. In der überwiegenden Zahl der Fälle entstehen kolorektale Karzinome aus Vorstufen (Adenome) welche durch Screeningverfahren rechtzeitig entdeckt werden könnten. Zu den von den gesetzlichen Kostenträgern erstatteten Vorsorgeuntersuchungen zählen ab dem 50. Lebensjahr die Hämoccult-Untersuchung (FOBT) sowie, bei fehlenden Risikofaktoren, die Koloskopie ab dem 55. Lebensjahr. Allerdings ist die Akzeptanz der Vorsorgekoloskopie gering und wird von weniger als 2% der über 55- Jährigen genutzt [25]. Dieselbe Analyse konnte zeigen, dass der Nutzen der Vorsorgekoloskopie sehr hoch war, da in etwa einem Viertel der Untersuchungen Läsionen im Sinne der Adenom-Karzinom-Sequenz und in 1,3% kolorektale Karzinome detektiert wurden. Somit müssen die Anstrengungen, Patienten zu den Vorsorgekoloskopien zu motivieren, weiter verstärkt werden. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei etwa 70 Jahren, sodass das kolorektale Karzinom zu der Erkrankung des höheren Lebensalters zählt. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sind etwa 20% der kolorektalen Karzinome metastasiert (synchrone Metastasierung). Weitere 20 25% der Patienten entwickeln Metastasen in der weiteren Krankheitsgeschichte und müssen einer dann palliativen Chemotherapie zugeführt werden. Die fortschreitende Entwicklung interdisziplinärer Therapiekonzepte, insbesondere bei Patienten mit vereinzelten Lebermetastasen, ist weiter in den Fokus gerückt worden, da hier ein großes Potenzial für die Verbesserung des Langzeitüberlebens liegt, und in Deutschland im internationalen Vergleich der prozentuale Anteil der Metastasenresektionen mit kurativer Intention noch niedrig ist. Durch die zunehmende Zertifizierung von Darmkrebszentren und durch die flächendeckende Einführung multidisziplinärer Tumorzentren werden hier weitere Verbesserungen erwartet. Ebenso wird, durch die Anforderung, mindestens 10% aller Patienten der Darmkrebszentren innerhalb von Studien zu behandeln, die Anzahl der Studienpatienten vermutlich steigen. Diagnostik und Therapie des kolorektalen Karzinoms orientieren sich an den S3-Leitlinien. Die aktuell gültige S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom stammt aus dem Jahr 2008 [41]. In den letzten Jahren sind allerdings neue Erkenntnisse hinzugekommen, welche im Folgenden diskutiert werden sollen. Systemische Therapie des kolorektalen Karzinoms 3

4 2 Therapie des Kolonkarzinoms 2.1 Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms In den UICC-Stadien II und III des kolorektalen Karzinoms wird nach R0 Resektion innerhalb der ersten 2 3 Jahre die Mehrzahl der Rezidive erwartet [39]. Nach 5 Jahren ist die Rezidivrate <1,5% und nach 8 Jahren beträgt die jährliche Rezidivrate <0,5%. Insbesondere bei Patienten in höherem Lebensalter ist dies bei der Indikationsstellung zu einer adjuvanten Chemotherapie zu berücksichtigen. Geht man von einer Lebenserwartung von mehr als drei Jahren aus, so ist eine adjuvante Chemotherapie auch bei älteren Patienten sinnvoll und kann zu einer klinisch relevanten Minderung des Rezidivrisikos führen. Im nodal positiven Stadium (UICC III) ist, nach aktueller S3-Leitlinie, eine adjuvante Chemotherapie für eine Dauer von sechs Monaten indiziert. Der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie im UICC-Stadium II ist deutlich niedriger und sollte nur bei Vorhandensein folgender Risikofaktoren empfohlen werden: T4-Tumor Tumorperforation Operation unter Notfallbedingungen Anzahl der untersuchten Lymphknoten <12 Interessante Ergebnisse bzgl. einer neuen, auf molekulare Marker gestützte, Risikostratifizierung im Stadium II wurden auf dem ASCO GI Meeting 2011 von einer Münchner Arbeitsgruppe vorgelegt [37]. Durch eine Testbatterie mehrerer molekularer, prognostischer Faktoren konnten Patienten mit einer geringen Auftrittshäufigkeit eines Rezidivs (gemessen als 5 Jahre krankheitsfreies Intervall) hochsignifikant von Patienten mit geringer Wiederauftretenswahrscheinlichkeit getrennt werden. Solche Tests sind noch nicht in der Routine etabliert, werden aber unserer Meinung nach in naher Zukunft die therapeutischen Entscheidungen beeinflussen. Für die adjuvante Chemotherapie wird seit Publikation der Daten aus der MOSAIC-Studie eine sechsmonatige Behandlung mit FOLFOX4 angestrebt. In der MOSAIC-Studie konnte die Überlegenheit von FOLFOX4 gegenüber infusionalem 5-FUFA nachgewiesen werden. So verbesserte sich sowohl das krankheitsfreie Überleben nach 5 Jahren (5-Year DFS) von 67,4% im FUFA-Arm gegenüber 73,3% im FOLFOX-Arm als auch das 6-Jahres-Überleben (78,5% vs. 76,0%) [2]. Ähnlich gute Daten erbrachte die XELOXA-Studie, in der die adjuvante Therapie mit einem Bolus-5-FU/FA-Regime gegen die Gabe von Capecitabin und Oxaliplatin getestet wurde. Der Anteil der krankheitsfreien Patienten konnte von 66% (5FU/LV) auf 71% (XELOX) gesteigert werden [48]. Die Zulassung ist allerdings noch nicht um diese Indikation erweitert worden. 4 S. Stintzing, V. Heinemann

5 Während die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) in der Auswahl der adjuvanten Therapie beim Rektumkarzinom eine Rolle spielt, scheint sie nach vorliegender Datenlage bei der adjuvanten Gabe von 5-FU und Oxaliplatin keine Rolle zu spielen [24]. Allerdings sollten aufgrund der nur kleinen Fallzahl weitere Studien abgewartet werden. Problematisch bei der Gabe von Oxaliplatin ist die kumulative Toxizität, welche bei einem großen Anteil der Patienten eine Oxaliplatin-Gabe über sechs Monate nicht durchführbar erscheinen lässt. Auch Daten aus der MOSAIC-Studie zeigen eine Rate von Oxaliplatin-bedingten Parästhesien von 41% nach sechs Monaten therapiefreiem Intervall und von 29,5% ein Jahr nach Beendigung der adjuvanten Therapie [2]. Neben einer Anpassung der Oxaliplatindosis nach Neurotoxizität wird auch die protektive Gabe von Kalzium und Magnesium (1 g Kalziumglukonat + 1 g Magnesiumslufat über 15 min als Mischinfusion) empfohlen. Als Datengrundlage wird hierzu die CONCEPT-Studie herangezogen, in der die neuroprotektive Gabe von Kalzium und Magnesium die Ansprechraten des FOLFOX-Regimes nicht beeinflusst hat [19, 20]. Irinotecan hat nach drei negativen Studien keinen Stellenwert in der adjuvanten Therapie des kolorektalen Karzinoms. Die Frage, in welchem Abstand eine adjuvante Chemotherapie nach einer Operation begonnen werden sollte, wurde in einer gepoolten Analyse von 5 Studien mit über Patienten untersucht [4]. Hierbei zeigte sich, dass ein späterer Beginn der adjuvanten Therapie mit einem signifikant schlechteren 5-Jahres-Überleben korrelierte. So führte eine Verzögerung der adjuvanten Therapie um 4 Wochen zu einer Senkung des relativen Überlebens um jeweils 14%. Diese Daten weisen darauf hin, dass eine adjuvante Therapie bei fehlenden Kontraindikationen, möglichst nach einem postoperativen Intervall von 4 Wochen begonnen werden sollte. 2.2 Adjuvante Therapie bei älteren Patienten TZM Essential Entsprechend der aktuell gültigen S3-Leitlinie [41] wird im Stadium III des kolorektalen Karzinoms die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie mittels 5-FU (infusional oder oral) in Kombination mit Oxaliplatin auch bei älteren Patienten (>70 Jahre) empfohlen. Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin sollte eine Monotherapie mit Fluoropyrimidinen durchgeführt werden, wobei aufgrund besserer Verträglichkeit orale Flurorpyrimidine den infusionalen Regimen vorgezogen werden sollten. Bolusregime sollten aufgrund erhöhter Toxizität nicht mehr angewandt werden. Retrospektiv erhobene, gepoolte Daten zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms bei älteren Patienten (>70 Jahre) zeigten, dass auch ältere Patienten in Hinblick auf DFS und Gesamtüberleben, von einer adjuvanten Chemotherapie mit FOLFOX profitieren, wobei die Datenlage zu Patienten, welche älter als 80 Jahre sind, unzureichend ist [17]. Problematisch sind hier die mit zunehmendem Alter häufig anzutref- Systemische Therapie des kolorektalen Karzinoms

6 fenden Komorbiditäten zu sehen, die die Durchführung einer intensiven Kombinationschemotherapie erschweren. Hier kann in Einzelfällen auf besser verträgliche Therapieoptionen ausgewichen werden. Als alternative Monotherapie liegen dabei für Capecitabin die besten Daten vor [48]. So konnte im Vergleich mit einem Bolus 5FU/FA-Regime die Gabe von Capecitabin ein verbessertes 5-Jahres-Überleben von 71,4% versus 68,4% erreicht werden. Zusätzlich zeigte die orale Therapie größere Sicherheit und Verträglichkeit. TZM Essential 2.3 Adjuvante Therapie im Stadium II Der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie im Stadium II mit 5-FU/ FA in Hinblick auf DFS und 5-Jahres-Überleben wurde in der QUASAR- Studie untersucht [18]. Dabei zeigte sich ein Zugewinn im 5-Jahres- Überleben aufgrund der adjuvanten Chemotherapie um 3,6%. Daher kann eine Chemotherapie im Stadium II nach Diskussion mit dem Patienten erwogen werden. Den Einfluss von Oxaliplatin in der adjuvanten Therapie des Stadiums II wurde in einer gepoolten Analyse zweier Studien mit Patienten im Stadium II untersucht [52]. Dabei wurde gezeigt, dass Patienten im Stadium II ohne Risikofaktoren (T4-Tumor, Notfall-OP, Obstruktion/Ileus) nicht von der Gabe von Oxaliplatin im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) profitierten. Dagegen gibt es Hinweise dafür, dass die zusätzliche Gabe von Oxaliplatin bei Hochrisiko-Patienten zu einer Verbesserung des Outcomes in Bezug auf DFS und OS führt [52]. Diese Ergebnisse waren nicht signifikant, sodass hier nur eine Empfehlung ausgesprochen werden kann und in jedem Fall das Verhältnis von Toxizität und Nutze n abgewogen werden muss. Im Stadium II des kolorektalen Karzinoms kann eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden. Die Indikation ist nur bei gleichzeitigem Vorliegen von Risikofaktoren eindeutig und sollte dann, nach Abwägung von Toxizität und Nutzen in Kombination mit Oxaliplatin durchgeführt werden. 3 Therapie des Rektumkarzinoms 3.1 Neoadjuvante Therapie des Rektumkarzinoms Bei kleinen, sogenannten low-risk Rektum-Karzinomen kann eine kleinvolumige Vollwand-Exzision vertretbar sein. Ein low-risk Karzinom ist definiert als T1-Karzinom mit hohem Differenzierungsgrad (G1 und G1) ohne Lymphangiosis carcinomatosa (LO). Sobald ein T1-Karzinom mit schlechtem Differenzierungsgrad oder ein T2-Tumor ohne Verdacht auf Lymphknotenbefall vorliegen, kann eine primäre, totale 6 S. Stintzing, V. Heinemann

7 mesorektale Exzision (TME) unter Mitnahme des lokalen Lymphabstromgebiets erfolgen. Zur Frage des Lymphknotenbefalls und insbesondere des Befalls der mesorektalen Faszie ist das MRT der CT oder Endosonografie überlegen, sodass zumindest bei unklaren Befunden eine MRT-Untersuchung des kleinen Beckens diskutiert werden sollte. Bei T3-Tumoren und nodal positiven Tumoren wird aufgrund der Daten der Deutschen-Rektumkarzinom-Studiengruppe eine neoadjuvante Radiochemotherapie empfohlen. Hierdurch konnte die lokale Rezidivrate signifikant (p=0,0006) von 13% auf 6% reduziert werden und der Anteil der kontinenzerhaltenen Operationen erhöht werden. Allerdings war der Effekt lokal beschränkt, weder das krankheitsfreie Überleben noch die Rate an Fernmetastasierung wurde durch die neoadjuvante Radiochemotherapie verbessert [42]. In wieweit die orale 5-FU Gabe mit Capecitabin der infusionalen Gabe in der neoadjuvanten Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms vergleichbar ist, wurde in einer großen deutschen Studie mit 392 auswertbaren Patienten untersucht. Hierbei zeigte sich, dass im Hinblick auf das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben Capecitabin der infusionalen 5-FU Gabe mindestens gleichwertig, im Trend sogar überlegen war [21]. In einer großen Studie wird eine Intensivierung der adjuvanten Chemotherapie durch die Hinzufügung von Oxaliplatin untersucht. Kleinere Studien zu diesem Thema konnten in der Kombination von Capecitabin und Oxaliplatin keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die lokoregionäre Effektivität bei deutlich erhöhter Grad-¾- Akuttoxizität nachweisen [15]. Daten aus einer Studie der Deutschen- Rektumkarzinom-Studiengruppe, welche eine Gesamtzahl von 637 Patienten rekrutierte, ergaben einen signifikanten Vorteil bzgl. der pcr- Rate (Rate des pathologisch kompletten Ansprechens) bei Patienten, welche neoadjuvant mit 5-FU, Folinsäure und Oxaliplatin plus Radiatio behandelt wurden. Insbesondere konnte die pcr-rate durch Zugabe von Oxaliplatin signifikant gesteigert werden (17,6% vs. 13,1%; p=0,035) [36]. Ob dieses Ergebnis Einfluss auf den primären Studienendpunkt, das krankheitsfreie Überleben (DFS), haben wird, ist bei aktuell noch zu kurzer Nachbeobachtungszeit unklar. Die Addition von Oxaliplatin zu einer neoadjuvanten Radiochemotherapie des Rektums sollte daher weiterhin nur in Studien erfolgen. TZM Essential Die neoadjuvante 5-FU-basierte Radiochemotherapie ist nach S3-Leitlinie Standard in der Behandlung des fortgeschrittenen ( ct3) oder tiefsitzenden Rektumkarzinoms [41]. Dabei zeigt sich die Gabe von Capecitabin gegenüber der infusionalen 5-FU Gabe zumindest gleichwertig. 3.2 Adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms Nach R0-Resektion von UICC-Stadium II- oder -III-Tumoren (T3N0, T1-3N+, T4) wird eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU empfohlen. Systemische Therapie des kolorektalen Karzinoms

8 Patienten, deren Tumor eine Mikrosatelliteninstabilität aufweist, profitieren nicht von einer adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU [40]. Insbesondere bei jüngeren Patienten (<50 Jahre) ist bei etwa 15 20% der Rektumkarzinome eine MSI zu erwarten, sodass solchen Patienten im Rahmen einer personalisierten Therapie die adjuvante Chemotherapie eingespart werden kann. Nach S3-Leitlinie wird nach R1-Resektion eine postoperative Radiochemotherapie zur Senkung des lokalen Risikos empfohlen [41], allerdings fehlen hierzu noch randomisierte Studien. Da Patienten mit schlechten Tumorregressionsgrad nach neoadjuvanter Radiochemotherapie eine deutlich schlechtere Prognose haben, kann insbesondere bei Rektumkarzinomen des oberen Drittels hier auch eine adjuvante Chemotherapie analog des Kolonkarzinoms mit FOLFOX4 diskutiert werden. TZM Essential Die adjuvante Chemotherapie mit 5-FU ist nach S3-Leitlinie Standard beim Rektumkarzinom im UICC- Stadium II und III [41]. Nach aktueller Studienlage profitieren Patienten mit MSI-Tumoren nicht von der adjuvanten Gabe von 5-FU. 4 Palliative Therapie der kolorektalen Karzinoms 4.1 Klinische Einteilung der Patienten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom werden aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes in drei Gruppen eingeteilt, wobei sowohl das Ausmaß der Metastasierung, die Tumorsymptomatik und auch Komorbiditäten eine Rolle spielen. Gruppe 1 besteht aus Patienten mit primär resektablen Leber und/ oder Lungenmetastasen. Gruppe 2 ist gekennzeichnet durch eine potenziell resektable Metastasierung (Gruppe 2a) oder das Vorhandensein von Tumorsymptomen (Gruppe 2b). In beiden Fällen liegt der Fokus der Chemotherapie auf einer hohen Ansprechrate, um potenziell resektable Metastasen sicher resektabel werden zu lassen oder um die Tumorsymptome zu reduzieren. Zu Gruppe 1 und 2 sind etwa 20 40% der Patienten zu rechnen. Zu Gruppe 3 werden Patienten gezählt, welche aufgrund der ausgedehnten Metastasierung nicht resektabel sind oder bei welchen aufgrund von Komorbiditäten eine intensive Chemotherapie nicht durchführbar erscheint. Bei der Auswahl der Chemotherapie werden hier die Verträglichkeit und die Lebensqualität bei gleichzeitiger Krankheitsstabilisierung im Vordergrund stehen. Der Großteil der Patienten (ca %) ist in dieser Gruppe einzuordnen. 8 S. Stintzing, V. Heinemann

9 Abb. 1. Klinische Einteilung des kolorektalen Karzinoms. 4.2 Molekulare Einteilung der Patienten KRAS-Mutationsstatus Neben der klinischen Einteilung der Patienten mit kolorektalem Karzinom ist zur Planung der besten Therapie auch die molekulare Einteilung von Bedeutung. EGFR-gerichtete Therapiekonzepte sind nur bei Vorhandensein eines KRAS-Wildtyps wirksam [6, 44, 51]. Neben dem prädiktiven Marker KRAS ist BRAF ein prognostischer Marker. Die Wirksamkeit von EGFR-Antikörpern wird durch die Existenz einer BRAF-Mutation nicht eingeschränkt [49]. Daneben können kolorektale Karzinome aufgrund ihrer genetischen Alterationen mindestens in drei unterschiedliche Arten eingeteilt werden [35]: CIN (Chromosomal instabile Neoplasien) MSI (Mikrosatelliten instabile Tumore) CIMP (CpG Island Methylator Phenotyp) In wieweit diese Einteilung für die Effektivität und Wahl eines Therapieregimes wichtig ist, ist zurzeit noch nicht absehbar. TZM Essential KRAS ist zurzeit der einzige prädiktive molekulare Marker in der Wahl der Therapie des kolorektalen Karzinoms. Daneben ist die Einteilung der Patienten in drei klinische Gruppen in Abhängigkeit von Komorbiditäten und Metastasierungsart für die Wahl der Therapie bestimmend. 4.3 Chemotherapie Aktuelle Chemotherapieregime bestehen aus einer Kombination von einem Fluoropyrimidin (5-FU oder Capecitabin), Oxaliplatin und Irino- Systemische Therapie des kolorektalen Karzinoms

10 Abb. 2. Molekulare Einteilung des kolorektalen Karzinoms. tecan. Dabei liegt für FOLFOX- und FOLFIRI-Regime die beste Datenlage vor. In Hinblick auf Ansprechen und Überleben sind FOLFOX und XELOX ohne die Kombination von Antikörpern, gleichwertig zu betrachten [12, 41]. Für FOLFIRI und XELIRI gibt es keine direkt vergleichenden Studien. Bei Patienten mit Kontraindikationen gegen Oxaliplatin und/oder Irinotecan stehen infusionale 5-FUFA-Regime oder eine Capecitabin-Monotherapie zur Verfügung. Für Patienten in gutem Allgemeinzustand und einer potenziell resektablen Metastasierung konnte Falcone und Kollegen zeigen, dass eine FOLFOXIRI-Kombination die besten sekundären Resektabilitätsraten erreichen kann [13]. 4.4 Monoklonale Antikörper Zur Therapie des kolorektalen Karzinoms sind in der Erstlinienbehandlung Bevacizumab und bei KRAS-Wildtyp-Patienten Cetuximab und Panitumumab (in Kombination mit FOLFOX) zugelassen Bevacizumab Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper der gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtet ist. Durch Hinzugabe von Bevacizumab konnte die Effektivität einer 5-FU-Leucovorin Therapie deutlich gesteigert werden [23]. In der zulassungsrelevanten Studie von Hurwitz und Kollegen [22] wurde die Kombination mit einem IFL (Irinotecan, 5-FU Bolus, Leucovorin)-Regime gegen IFL alleine getestet. Die Addition von Bevacizumab zeigte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 6,2 auf 10,6 Monate sowie eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von 15,6 10 S. Stintzing, V. Heinemann