Pathologie Bochum PATHOLOGIE LEIPZIG. Primär irresektable Lebermetastasen Chemotherapie-assoziierte Lebertoxizität

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1 PATHOLOGIE LEIPZIG Pathologie Bochum Primär irresektable Lebermetastasen Chemotherapie-assoziierte Lebertoxizität Andrea Tannapfel Institut für Pathologie Ruhr-Universität Bochum

2 Zielzellen der Medikamente Hepatozyt Cholangiozyt Endothel Verfettung Nekrosen Nekrose Entzündung Ektasien Peliosis

3 Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis (CASH) n Kompli- major Sinus- Steatokationen Kompl. dilatation hepatitis (%) (%) (%) (%) Keine CTX FU Irinotecan Oxaliplatin Andere CTX p Vauthey, JCO 2006

4 Blue liver : Gefäßveränderungen nach Chemotherapie Zorzi et al., 2007

5 Zielorgane der Toxizität in der Leber Gefäßläsionen: Sinusdilatationen, Blutungen Gefäßwandfibrose umschriebene Hyperplasien eher nach Oxaliplatin 20-40% aller Patienten Hepatozytenläsionen: Verfettung, Entzündung, Einzelzellnekrosen, Fibrose eher nach Irinotecan 50% aller Patienten Morris-Stiff et al., E J Surg Oncol 2008

6 Oxaliplatin: Gefäßschaden VOD-ähnlich Sinusoidal obstruction syndrome Makroskopisch umschrieben - Produktion reaktiver Sauerstoffradikale - Depletion von Glutathion und NO - Expressionssteigerung von MMP-9

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9 Histologische Kennzeichen: CASH Steatosis Entzündung Ballooning Fibrose Sinusdilatation, Blutungen, Thromben DIC der Leber

10 Wer ist gefährdet? RR p Frauen > 6 Zyklen Oxaliplatin Präop AST> Präop ICG-R15>10% Lebervorschädigung (NASH, ASH) Kurzes Zeitintervall (3.2 Monate) Nakano H et al. Ann Surg 2008

11 Wer ist geschützt? Bevacizumab (Avastin ) Multitasking VEGF Angiogenese, Stimulation von anderen Faktoren (HGF)

12 Protektive Substanzen gegen SOS? N = 105, retrospektive Analyse Hepatic injury: alleinig definiert als SOS % der Patienten FU/OX 5FU/OX plus Bev 0 jeder Grad Grad 2-3 Ausmaß SOS Ribero et al., 2007

13 Protektive Substanzen gegen SOS? Parameter All patients (n= 99) Non-bevacizumab group (n= 47) Bevacizumab group (n= 52) P n % n % N % Any grade Grade Grade p< 0.05 Grade Grade Perisinusoidal Fibrosis 26/ / / p< 0.05 Hepatocellular Necrosis 33/ / / p< 0.05 Klinger et al., ASCO 2008

14 Potentieller Wirkmechanismus Reduktion des SOS durch Blockade von VEGF indizierter MMP-9 Expression Reduktion der pro-thrombogenen Eigenschaften der VEGF-Mediatoren Generelle Gefäßprotektion durch VEGF-Blockade

15 Vorschlag Klassifikationssystem Hepatozytärer Schaden Stadium der Schädigung Steatosis < 5% % 1 >33 66% 2 > 66% 3 Entzündung fehlt 0 < 2 Foci / 200x Foci / 200x 2 > 4 Foci / 200x 3 Leberzellschaden Ballooning fehlt 0 wenige Zellen 1 multiple Zellen 2 Chlolestase fehlt 0 Fibrose fehlt 0 mild (Zone 3 perisinusoidal) 1A mäßig (Zone 3 perisinusoidal) 1B portal/periportal 1C perisinusoidal, portal/ peripher 2 brückenbildende Fibrose 3 Zirrhose 4 SOS leicht vorhanden 1 mäßiggradig vorhanden 2 fehlt 0 leicht vorhanden 1 ausgeprägt 2 Tannapfel und Reinacher 2008

16 Vorschlag Klassifikationssystem Hepatozytärer Schaden Stadium der Schädigung Steatosis < 5% % 1 >33 66% 2 > 66% 3 Entzündung fehlt 0 < 2 Foci / 200x Foci / 200x 2 > 4 Foci / 200x 3 Leberzellschaden Ballooning fehlt 0 wenige Zellen 1 multiple Zellen 2 Chlolestase fehlt 0 Fibrose fehlt 0 mild (Zone 3 perisinusoidal) 1A mäßig (Zone 3 perisinusoidal) 1B portal/periportal 1C perisinusoidal, portal/ peripher 2 brückenbildende Fibrose 3 Zirrhose 4 SOS leicht vorhanden 1 mäßiggradig vorhanden 2 fehlt 0 leicht vorhanden 1 ausgeprägt 2 Tannapfel und Reinacher 2008

17 Vorschlag Klassifikationssystem Hepatozytärer Schaden Stadium der Schädigung Steatosis < 5% % 1 >33 66% 2 > 66% 3 Entzündung fehlt 0 < 2 Foci / 200x Foci / 200x 2 > 4 Foci / 200x 3 Leberzellschaden Ballooning fehlt 0 wenige Zellen 1 multiple Zellen 2 Chlolestase fehlt 0 Fibrose fehlt 0 mild (Zone 3 perisinusoidal) 1A mäßig (Zone 3 perisinusoidal) 1B portal/periportal 1C perisinusoidal, portal/ peripher 2 brückenbildende Fibrose 3 Zirrhose 4 SOS leicht vorhanden 1 mäßiggradig vorhanden 2 fehlt 0 leicht vorhanden 1 ausgeprägt 2 Tannapfel und Reinacher 2008

18 Graduierung SOS 0 absence of sinusoidal dilation 1 mild sinusoidal dilation (centrilobular involvement limited to approximately one-third of the lobular surface) 2 moderate sinusoidal dilation (centrilobular involvement extending in approximately twothirds of the lobular surface) 3 severe sinusoidal dilation (complete lobular involvement) Ribero et al., 2007

19 Korreliert Leberschaden mit Ansprechen? TRG1: keine vitalen Tumorzellen, lediglich Fibrose TRG2: wenige residuelle Tumorzellen, verteilt in Fibrose TRG3: mehr Tumorzellen, Fibrose dominiert TRG4: mehr residuelle Tumorzellen als Fibrose TRG5. keine Regression Rubbia-Brandt et al., 2007

20 Korreliert Leberschaden mit Ansprechen? TRG1: keine vitalen Tumorzellen, lediglich Fibrose TRG2: wenige residuelle Tumorzellen, verteilt in Fibrose TRG3: mehr Tumorzellen, Fibrose dominiert TRG4: mehr residuelle Tumorzellen als Fibrose TRG5. keine Regression Rubbia-Brandt et al., 2007

21 Korreliert Leberschaden mit Ansprechen? TRG1: keine vitalen Tumorzellen, lediglich Fibrose TRG2: wenige residuelle Tumorzellen, verteilt in Fibrose TRG3: mehr Tumorzellen, Fibrose dominiert TRG4: mehr residuelle Tumorzellen als Fibrose TRG5. keine Regression Rubbia-Brandt et al., 2007

22 Was soll man tun?

23 Was soll man tun? Leberbiopsie immer dann, wenn erhöhte Leberwerte nicht durch Metastasen erklärt werden können (prospektive) Studien einheitliche Scores