Wenn die Leber vernarbt: von der Fibrose zur Zirrhose. Elke Roeb en

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1 Wenn die Leber vernarbt: von der Fibrose zur Zirrhose Elke Roeb Universität t Gießen en

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3 Zentrales Organ metabolischer Homeostase: Nährstoffe: Kohlenhydrate, Fette, Proteine, Vitamine Metabolismus Verteilung Synthese Speicherung

4 Ursachen Lebererkrankungen Genetische Erkrankungen z. B. Eisenspeicherkrankheit Medikamente

5 Zirrhose-Ursachen chronischer Alkoholabusus chronische virale Hepatitiden B, B & D, C chronische Cholangitiden: PBC, PSC Genetische Erkrankungen: Hämochromatose, Morbus Wilson, Alpha-1-antitrypsinmangel, u.a. zirkulatorische Störungen: venöse Abflussbehinderung bei Lebervenenverschluss, Budd-Chiari-Syndrom, chronische Rechtsherzinsuffizienz (Cirrhose cardiaque), Pericarditis constrictiva Gewerbliche Gifte (z. B. Vinylchlorid) Medikamente (Methotrexat, Amiodarone, Vitamin-A- Hypervitaminose) Autoimmunhepatitiden unbekannt (häufig Folge einer NASH)

6 Weltweite Epidemiologie Millionen leiden an chronischen Lebererkrankungen weltweit ca. 350 Mio an HBV 25-30% entwickeln Fibrose/Zirrhose HCV Gipfel bis 2015 Aktuell: NASH (bis zu 50% Fibrose) Leberzirrhose: Häufigste nicht-neoplastische Todesursache des GI-Traktes in Europa und den USA

7 Chronische Lebererkrankungen in Deutschland Fettleber (50-60% Alkohol, 30-40% Diabetes) Hepatitis C Hepatitis B Alkoholbedingte Leberzirrhose Hämochromatose Autoimmunhepatitis Primär biliäre Zirrhose Primär sklerosierende Cholangitis Morbus Wilson 2.500

8 Nichtalkoholische Steatohepatitis Adipositas Diabetes mellitus Magen-Darm-chirurgische Eingriffe Jejunoilealer Bypass Ausgedehnte Darmresektion Gastroplastik Medikamente Amiodaron, Glukokortikoide, Nifedipin, Tamoxifen, Bactrim, synthetische Östrogene Totale parenterale Ernährung Verschiedenes Idiopathisch, bakterielle Überwucherung des Dünndarms, Morbus Wilson

9 Spektrum der (Nicht-)Alkoholischen Lebererkrankungen bis zu 45 Jahre Fettleber (N)ASH Zirrhose HCC Fett akkumuliert in der Leber Fett plus Entzündung und Fibrose Narbe ersetzt Hepatozyten Grundlagen

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11 Prädiktoren der Fibrose- Progression für < 50 Jahre männliches Geschlecht Alter bei der Infektion Täglicher Alkoholgenuss Hepatischer Eisengehalt Metabolisches Syndrom

12 Symptome im Frühstadium von Lebererkrankungen Abgeschlagenheit, Leistungsminderung (Müdigkeit ist der Schmerz der Leber) Völlegefühl rechter Oberbauch Neigung zu Blähungen Aber Symptome können auch fehlen Bestimmung Leberwerte durch Hausarzt

13 Zeichen der Leberzirrhose-Spätstadium Hautveränderungen Schleimhautveränderungen Umgehungskreisläufe Gefäßzeichnung Gelbsucht Wassereinlagerung

14 Definition der Leberzirrhose Allmählich auftretende, chronisch verlaufende Lebererkrankung, die nach folgenden morphologischen Kriterien definiert ist: Nekrosen des Leberparenchyms noduläre Regeneration Fibrogenese in der Leber

15 NASH HCV S. Gattenlöhner, Pathologie Giessen

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17 Bildgebung Sonographie MRT Keine Differenzierung zwischen Fettleber und NASH MRT eher quantitativ Szczepaniak Am J Physiol Endocrinol Metab 2005

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19 Elastographie: Abschätzen der Indirekte, nichtinvasive Ultraschall-basierte Methode zur Abschätzung der Leberfibrose Variabilität macht Leberprobe weiterhin unerstätzlich Einsatz für spezielle Fragestellungen Lebervernarbung L.Castera J Hepatology 2009

20 5-MHz- Ultraschallsonde 50 Hertz-Vibrator niederfrequente Welle Ausbreitungsgeschw. von 1 m/s Normalwert 3 Kilo-Pascal (kpa) bis ca. 7 kpa

21 Die Bauchspiegelung (Laparoskopie) Aufschluss über die Beschaffenheit der gesamten Leber Gezielte Gewebsentnahmen möglich Blutstillung nach Gewebsentnahme Zwerchfell Grobknotige Leberzirrhose

22 Brunt Am J Gastroenterol 1999 Brunt Hepatology 2009 Goldstandard: Histologie ASH NASH Fetteinlagerungen in Hepatozyten, Nekrosen, Ballooning, Mallory-Körperchen, entzündliche Infiltrate und Fibrosierungen Makrovesikuläre Verfettung Gemischtzellige lobuläre Entzündung Ballooning Perisinusoidale Fibrose

23 Entwicklung chronischer Leberschädigung durch Alkohol Dreistufiger Prozess Healthy liver Regeneration möglich X Endphase Zerstörung des Parenchyms Leberversagen Fibrogenese: molekular- und zellbiologische Mechanismen Tod? Masson-Trichrome Färbung (Kollagen: blau), exzessive ECM Production, Zerstörung d. Leberarchitektur

24 Normale Leber Leberschädigung Qualitative und Quantitative Veränderung der ECM Interstitielle ECM Fibrilläres Kollagen Normale ECM Basalmembran ähnlich

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26 Ruhende HSC Aktivierte Hepatische Sternzellen Storing Phenotype Myofibroblast-like Phenotype Collagen I,III > IV

27 Fibrogenese: Mechanismus fibrogene Myofibroblasten Verschiedene Zellen können Hepatische Sternzellen in der Leber aktivieren Schema aus: Bataller and Brenner 2005 J Clin Invest

28 Fibrogenese: Mechanismus fibrogene Myofibroblasten aktivierte Hepatische Sternzellen sekretieren Faktoren, die die HSC Aktivierung beschleunigen Schema aus: Bataller and Brenner 2005 J Clin Invest

29 andere fibrogene Zellen: Friedman SL (2008) Gastroenterology

30 Fibrogenese: Rolle der Hepatischen Sternzellen/Myofibroblasten ruhende HSC (im Disse Raum) aktivierte und proliferierende HSC produzieren ECM normal beginnende Fibrose Einblick in das sinusoidale Lumen Hepatocyten Kupffer Zellen aktivierte fenestriertes Endothelium Verlust der Fenestrierung Kupffer Zelle kontrahiertes sinusoidales Lumen Friedman SL (2004) Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol

31 Paradigma für die Regeneration nach partieller Hepatektomie: Beispiel aus der antiken griechischen Sagenwelt Wissen über Regeneration der Leber in der Antike? spekulativ Leber: Sitz der Seele Wiederkehrende Seelenqualen = Gottesstrafe Antike Keramik 550BC, Prometheus, bound, attacked by the Eagle of Zeus. Museo Etrusco, Vatican.

32 Ziele der Hepatitis B Behandlung EASL Clinical Practice Guideline CHB. J Hepatol. 2009;50:

33 Verbesserung der Leberhistologie bei nukleosidnaiven Patienten unter Therapie Histologische Verbesserung Verbesserung im Ishak-Fibrose-Score % % Anteil Patienten (%) % Anteil Patienten (%) % 0 41/56 55/57 48 Wochen Langzeit 0 18/56 48 Wochen 50/57 Langzeit Liaw Y-F Poster 894, AASLD 2008

34 Verbesserung der Leberhistologie bei nukleosidnaiven Patienten unter Therapie Verteilung des Ishak-Fibrose-Scores Patienten (n) Ishak-Fibrose-Score Keine Angaben n=57 0 Baseline Woche 48 Langzeit

35 Fibrolyse bei Patienten Besserung d. Zirrhose in Patienten mit chronischer HBV -SMA gefärbte Biopsien vor (A) und nach Lamivudin Behandlung (B) Reduktion der Zahl a-sma + Myofibroblasten und Rückgang fibrotischer Matrix aus: Bataller and Brenner 2005 J Clin Invest

36 Leberzirrhose - Lebertransplantation

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38 MMP Expression im Verlauf der Fibrosierung degradation of normal liver matrix accumulation of fibrotic scar degradation of fibrotic liver matrix MMP-13 TIMP-1 MMP-13 gene expression MMP-2/MMP-14 MMP-9 normal TIMP-2? MMP-3? time Hemmann J Hepatol 2007

39 TIMP-1 Ziel Hemmung von TIMP-1 durch inaktivierte MMP-9 Roeb FASEB J Roderfeld FASEB J 2006

40 Aktives Zentrum des MMP-9/TIMP-1 Komplexes Zn 2+ H401A H405A H411A E402Q E402H/H411E Roderfeld FASEB 2006

41 Pentoxyfyllin Magic bullet or smoking gun? Pentoxifyllin verbessert die NASH: Eine randomisierte plazebokontrollierte Studie Histologie zu Beginn und am Ende der Studie 3 x 400 mg PTX pro Tag, 1 Jahr Deutliche Besserung der Histologie Gute Verträglichkeit Zein et al. Hepatology Nov Sterling Hepatology Nov. 2011

42 Interferon wirkt antifibrotisch Takahara Hepatol Res 2004 Interferon- und reduzieren die Leberfibrose im Rattenmodell. Reduktion von TGF- 1 mrna, Collagen Typ I und III, Hydroxyprolin. Marinosci J Interferon Cytokine Res 2005 Bei chron. HCV-Infektion wirkt PEG-IFN- 2b Antifibrotisch. Reduktion des Fibrosescores. Tasci Liver Int 2006 PEG-IFN- 2b und UDCA verbessern Fibroseregression. Reduktion von Hydroxyprolin im Rattenmodell.

43 Die ungewöhnlichen regenerativen Eigenschaften der Leber stellen die Adaption höherer Organismen an Toxine dar, die mit der Nahrung aufgenommen wurden. nach: R. Taub 2004 Nature 5

44 Take home message Gastro Enterologie Konzepte der Fibrose-Therapie Aussetzen der schädigenden Noxe Reduktion oder Redifferenzierung fibrotischer Zellpools Abbau fibrotischer Matrix und Synthese physiologischer ECM Regeneration des Parenchyms mit vollständiger Wiederherstellung der Leberarchitektur und -funktion

45 Take home message MMP HSC TIMP-1 TGF Fibrose ECM Akkumulation Verschiedene HSC Entitäten Verschiedene Mechanismen chronische Wundheilungsreaktion oxidative Stressreaktionen epitheliale-mesenchymale Interaktion To do korrektes Monitoring Identifikation von Fibrose-Faktoren