Apoptosemechanismen und neurodegenerative Erkrankungen

Transkript

1 Apoptosemechanismen und neurodegenerative Erkrankungen Die Alzheimer Demenz Dr. Claudia Götz

2 Übersicht Die Alzheimer Demenz Die Entdeckung der Krankheit Charakteristika der Alzheimer Krankheit Alzheimer Hirn und gesundes Hirn im Vergleich Amyloidplaques im Alzheimer Hirn Ursachen, Risikofaktoren Behandlungsstrategien Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-Demenz Aβ tau Resultate der molekularen Veränderungen in der Alzheimer-Demenz

3 Übersicht - Apoptose Formen des Zelltods - Apoptose Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene Notwendigkeit der Apoptose Phasen der Apoptose Caspasen und Apoptose Zwei Wege der Apoptoseinduktion Der mitochondriale Weg der Apoptose Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose Übersicht über die bekannten Apoptosemechanismen Deregulierte Apoptose

4 Übersicht Alzheimer und Apoptose Apoptose und AD Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD Bedeutung des tau Proteins für die Apoptose in AD Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von NFT Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

5 Die Entdeckung der Krankheit Alois Alzheimer und seine Patientin Auguste D.

6 Charakteristika der Alzheimer - Krankheit Störungen des Kurzzeitgedächtnisses Denkschwierigkeiten Sprachstörungen Depressionen Eingeschränktes Urteilsvermögen Wahnvorstellungen Persönlichkeitsveränderungen

7 Alzheimer Hirn und gesundes Hirn im Vergleich

8 Alzheimer Hirn und gesundes Hirn im Vergleich

9 Amyloidplaques im Alzheimer Hirn

10 Ursachen, Risikofaktoren Ursache unbekannt Ausnahme: in seltenen Fällen (10%) Genveränderungen im APP-Protein und Präsenilinen Risikofaktoren: Apo E Variante (Cholesterintransport) Lebensalter Oxidativer Stress Nikotin, Alkohol Diabetes, Schilddrüsenunterfunktion, Bluthochdruck

11 Behandlungsstrategien Keine Heilung möglich, nur Retardierung Acetylcholinesterase Hemmer NMDA Antagonisten Antioxidantien (Vitamin E) Kupfer Ergotherapie, Gedächtnistraining

12 Molekulare Veränderungen in der Alzheimer- Demenz - Aβ Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des Aβ

13 Molekulare Veränderungen in der Alzheimer- Demenz APP intracellular domain Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des Aβ

14 Molekulare Veränderungen in der Alzheimer- Demenz - Tau Intrazelluläre Ablagerung PHF

15 Resultate der molekularen Veränderungen in der Alzheimer-Demenz erschwerte Kommunikation zwischen den Nervenzellen vermehrtes Absterben der Nervenzellen durch Apoptose

16 Formen des Zelltods

17

18 Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene Nachweis der DNA-Fragmentierung

19 Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene Poly-ADP-Ribosepolymerase PARP Aktive Caspase 3 27 kda 116 kda 89 kda µm Emodin Vollängen-PARP PARP-Spaltprodukt Indirekter Nachweis der Caspase 3 Aktivität durch Spaltung der PARP

20 Notwendigkeit der Apoptose

21 Phasen der Apoptose

22 Caspasen und Apoptose Cystein-Aspartat-Proteasen

23 Zwei Wege der Apoptoseinduktion

24 Der mitochondriale Weg der Apoptose

25 Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose

26 Übersicht über die bekannten Apoptosemechanismen

27 Deregulierte Apoptose

28 Apoptose und AD Der neuronale Tod in degenerativen Erkrankungen ist selektiv und betrifft individuelle Zellen Es finden keine entzündlichen Prozesse statt Es kommt zur Aktivierung von Caspasen Es handelt sich nicht um eine offenkundige Apoptose. Wegen des chronischen Verlaufes der AD sind immer nur wenige apoptotische Neurone nachweisbar

29 Bedeutung des Aβ für die Apoptose in AD Extrazelluläres Aβ aktiviert Caspasen über den Rezeptorweg Aβ akkumuliert auch intrazellulär im ER oder in Endosomen und kann den intrinsischen Weg der Apoptose auslösen Aβ kann an die mitochondriale Alkoholdehydrogenase binden und die intrinsische Antwort auslösen Aβ amplifiziert die Konsequenzen anderer Schädigungen (oxidativer Stress, Sauerstoff/Glucose-Entzug) Eine der Konsequenzen der durch Aβ ausgelösten Apoptose ist die Spaltung des tau Proteins Aβ aktiviert p53 promoter

30 Bedeutung des Aβ für die Apoptose in AD

31 Bedeutung des tau Proteins für die Apoptose in AD Tau erfährt Konformationsänderungen in AD Es entstehen MC1- reaktive, gefaltete Strukturen des tau Proteins Die MC1- Konformation ist spezifisch für tau in Fibrillenbündeln Phosphorylierung und Proteolyse ermöglichen die MC1 Konformation Tau wird durch Calpain (Ca 2+ -abhängig) und Caspasen in ähnliche Fragmente gespalten Intrazelluläre Tau wirkt pro-apoptotisch Ablagerung PHF

32 Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von NFT

33 Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

34 Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

35 Therapeutische Intervention in die apoptotischen Prozesse kann die Progression der Alzheimer Demenz verlangsamen