Therapieoptionen Hepatitis B

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1 Therapieoptionen Hepatitis B Interferon alpha Viral entry Uncoating Nuclear import Assembly & budding cccdna HBsAg ER Positive strand synthesis Removal of pregenome Lamivudin Adefovir Entecavir Tenofovir Telbivudin Repair Transcription kb RNA /2.1 kb RNA Translation Encapsidation Negative strand synthesis

2 Therapieoptionen Hepatitis B In Deutschland aktuell zugelassen: Zulassung für 2008 erwartet:

3 Hepatitis B Nukleos(t)idanaloga Ruhr-Universität Bochum Knappschaftskrankenhaus DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007, www/

4 Hepatitis B Nukleosid(t)analoga Ruhr-Universität Bochum Knappschaftskrankenhaus DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007, www/

5 Hepatitis B Nukleosid(t)analoga Resistenzen Ruhr-Universität Bochum Knappschaftskrankenhaus Resistenzentwicklung : - Lamivudine 15-30% nach 1a, 70% nach 5a - Adefovir 0% nach 1a, 30% nach 5a AASLD guidelines hepatitis B 2007, DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007

6 Hepatitis B PEG Interferon alpha HBsAg positiv HBeAg positiv anti-hbe positiv 300 Therapie HBV-DNA GPT Monate

7 Hepatitis B Therapieerfolg PEG Interferon Ruhr-Universität Bochum Knappschaftskrankenhaus AASLD guidelines hepatitis B 2007, www/aasld.com

8 Hepatitis B Therapiealgorithmus Ruhr-Universität Bochum Knappschaftskrankenhaus DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007, www/

9 Herr U.P Jahre Konsil in der Chirurgie, Patient hat seit einer Woche Vor 5 Wochen Splenektomie nach traumatischer Milzruptur (Autounfall) Aktuell ist Revision einer Radiusfraktur geplant Nach Unfall initial für 2 Wochen auf Intensivstation habe viel Blut verloren Labor: GOT 1123 IU/ml, GPT 1432 IU/ml, ges.

10 Herr U.P Jahre Hepatitis-Serologie: HAV-Ak Typ IgG negativ HAV-Ak Typ IgM negativ HBsAg negativ HBcAk Typ IgM negativ HCV Ak negativ Keine Virushepatitis?

11 Herr U.P Jahre Hepatitis-Serologie: HAV-Ak Typ IgG negativ HAV-Ak Typ IgM negativ HBsAg negativ HBcAk Typ IgM negativ HCV Ak negativ HCV RNA im Serum positiv Akute Hepatitis C

12 Hepatitis C - Diagnose Erhöhung der Leberwerte (GOT,GPT) Indirekt Antikörper Direkt HCV-RNA

13 Das Hepatitis C Virus

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15 Akute Hepatitis C - Interferon Interferon alfa-2b über 6 Monate HCV-RNA negativ 100% 80% 60% 40% N=44 20% 0% Wochen HCV negativ 98% 48 Jaeckel, NEJM 2001

16 Herr G.F Jahre zunehmende Müdigkeit und Abgeschlagenheit Art. Hypertonus (Medikation mit Bisoprolol), sonst keine Vorerkrankungen Vor ca. 30 Jahren Arbeitsunfall mit Beckenfraktur Ehemaliger Hausarzt habe schon mal von schlechten Leberwerten Alkohol nur gelegentlich am Wochenende Labor: GOT 45 IU/ml, GPT 82 IU/ml, ges.

17 Herr G.F Jahre Hepatitis-Serologie: HAV-Ak Typ IgG negativ HAV-Ak Typ IgM negativ HBsAg negativ HBcAk Typ IgG positiv HCV Ak positiv HCV-RNA im Serum positiv Chronische Hepatitis C

18 Hepatitis C - Fakten Diagnose akute Hepatitis C sehr selten Meist symptomarmer Verlauf RKI Epid. Bulletin 2003

19 Hepatitis C - Natürlicher Verlauf weiblich, jüngeres Alter bei Infektion Akute Infektion 50-80% ca. 20% Chron. Hepatitis C Tod 20-50% Alkohol, Immunsuppression, Co-Infektion

20 Hepatitis C - Progression 100 (%) 75 Port./periport. Fibrose (n=28) 50 Keine/min. port. Fibrose (n=27) Jahre Yano Hepatology 1996

21 Genotypenverteilung 1b 6 verschiedene HCV Genotypen 50 changes 3b Die Genotypenverteilung ist regional verschieden In Deutschland dominiert GT1b 1a 1c 2a 2c 4a 5a 6k 6h 3a 6b 6d 6a 3k 6g 2b 1a 1b 3 4

22 Der Standard: Peg-IFN + Ribavirin Genotyp 1 Genotyp 2/3 Anhaltende Therapieantwort 100% 80% 60% 40% 20% 42% 82% 100% 80% 60% 40% 20% 46% 76% 0% 0% PEG-IFN-2b + RBV PEG-IFN-2a + RBV Manns MP Lancet 2001 Fried MW N Engl J Med 2002

23 Interferon / PEG - Pharmakokinetik IFN-alfa 3x3 Mio IE/Woche Mon/Mit/Frei IFN-alfa (U/mL) Mon Mit Zeit (h) Frei Sa Son PEG-IFN (ng/ml) PEG-IFN 180 mg 1x/Woche Mon Mit Frei Sa Son Zeit (h)

24 Hepatitis C - Wen behandeln? Progressionsrisiko? Alter, Histologie Übertragungsrisiko auf Dritte? z.b. Gesundheitsdienst Aussichten auf Behandlungserfolg? Prognostikatoren Begleiterkrankungen? Behandlungsrisiko

25 Basisdiagnostik vor Therapie Klinische Untersuchung, Ultraschall Blutbild Transaminasen und Leberfunktion Nierenfunktion, Glukose Hepatitis B- und HIV-Serologie Ausschluss anderer Lebererkrankungen (HFE, AIH) Schilddrüsenfunktion

26 chcv-therapie Therapie Unvorbehandelte Patienten Pegyliertes Interferon alpha plus Ribavirin Genotyp 1/4: 48 Wochen Therapie - Ribavirin gewichtsadaptiert (Stop Wo. 12 wenn Abfall Viruslast < 2 log oder pos. Wo 24) Genotyp 2/3: 24 Wochen Therapie - Ribavirin 800 mg DGVS-Konsens 2003

27 Hepatitis C -Therapie HCV-Genotyp 1: 48 Wochen Therapie bei Ansprechen Serum HCV-RNA log Stufen Wochen

28 Hepatitis C -Therapie HCV-Genotyp 1: Stop nach 12 Wochen bei Non-Response Serum HCV-RNA log Stufen Wochen

29 Hepatitis C - Therapieerfolg % anhaltende Therapieantwort n = 1744 IFN alpha-2b 3 x 3 Mio U 6% 16% 33% 41% 0 IFN 24 W 48 W IFN + Ribavirin 24 W 48 W Poynard, McHutchison 1999

30 Hepatitis C - Gestern - Heute - Morgen 100% 80% Genotyp 2/3 60% 40% Genotyp 1 20% ?