Die Hepatitis C wird heilbar. Aktuelle Therapien und Zukunftsaussichten

Transkript

1 15. Herner Lebertag März M 2012 Die Hepatitis C wird heilbar Aktuelle Therapien und Zukunftsaussichten Dr. med. Dietrich Hüppe

2 Gesunde Leber Akute HCV Chronische HCV Folgen: z.b. HCC

3 Kalkulationen zum Fortschreiten der chronischen Hepatitis C in USA im Zeitraum Individuals Unter dualer Therapie mit Interferon und Ribavirin 250, , , ,000 50, Yr Liver transplantation Hepatocellular carcinoma Decompensated cirrhosis Total number of patients with advanced liver disease in 20 yrs projected to be > 4-fold higher than today Milliman, Inc. Consequences of HCV: costs of a baby boomer epidemic, Graphic reproduced with permission.

4 Therapie der chron. Hepatitis C: Wo standen wir Mitte 2011? Herner HCV Kohorte - Therapieansprechen 2010 SVR In % I II III 1. Therapie Langzeiterfolg Genotyp

5 Entwicklung der HCV Therapie Heilungsraten 100% 80% 60% 40% 20% 0% IFN 24 Wo PEG-IFN 48 Wo & Ribavirin IFN 48 Wo & Ribavirin IFN 48 Wo PEG-IFN 24 Wo & Ribavirin (Genotyp 2/3) Optimierung PEG-IFN 48 Wo & Ribavirin PEG-IFN 48 Wo & Ribavirin (Genotyp 1)?

6 Formen der Interferon-alpha-Response bei HCV (hier Genotyp 1) 7 Peg-IFNa + Ribavirin 6 HCV RNA (log IU/ml -1 ) Nonresponse (ca. 20%) Relapse (ca. 20%) 1 Nachweisgrenze SVR Wochen nach Beginn der Therapie

7 Fortschritte in der Diagnostik der chronischen Hepatitis C Genetische Variationen des IL28B Gens und der Einfluss auf die Heilungsraten (SVR) bei chron. Hepatitis C IL28B Diagnostik ist Standard in der Diagnostik der Hepatitis C Genotyp I

8 SVR-Raten der Triple-Therapie Telaprevir Ersttherapie (ADVANCE Studie) Abbruch wg. AE Resistenz (ca. 5%) HCV-RNA negativ (<10IU/ml) 100 6,9% 7,7% 3,6% 80 68% 75% 66% 69% 60 44% 40 28% 20 9% 10% 9% 0 RVR SVR REL RVR SVR 8+16(40) REL RVR SVR SOC REL Response guided TVR (12 Wochen) + PEG + Riba Response guided TVR (8 Wochen) + PEG + Riba PEG + Riba (48 Wochen) Jacobson et al. AASLD 2010 #211 ADVANCE-Studiendesign: doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch, n= 1.088, behandlungsnaiv, HCV-Genotyp 1

9 Ersttherapie mit Telaprevir Genotyp 1 (Ersttherapie) TVR plus PEG2a/b+RBV Woche 4 HCV-RNA Messung HCV-RNA negativ HCV-RNA >1000 IU/ml Woche 12 HCV-RNA Messung Stopp TVR HCV-RNA >1000 IU/ml Woche 24 HCV-RNA Messung HCV-RNA pos. Behand- lungs- Abbruch Behand- lungs- Abbruch Behand- lungs- Abbruch Woche 12 HCV-RNA Messung Stopp TVR HCV-RNA negativ 24 Wochen Therapie (Pat. ohne Zirrhose) 48 Wochen Therapie Extended Rapid Responder (ervr)

10 m4 SVR-Raten der Triple-Therapie Telaprevir Re-Therapie (REALIZE Studie) % TVR (12 Wochen) + PEG-IFN- + RBV versus Standardtherapie Keine Unterschied mit und ohne Lead-in-Phase 80 57% % 24% 15% 20 5% 0 TVR TVR SOC SOC Relapser (neg. EOT) Zeuzem EASL 2011 TVR TVR SOC SOC Partielle Non-Responder ( 2log Woche 12 / pos. HCV-RNA Woche 24) TVR TVR SOC SOC Null-Responder (< 2log Woche 12) REALIZE-Studiendesign: doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch, n= 662, Relapser und Nonresponder, HCV-Genotyp 1

11 Folie 10 m4 dieser Kasten war vorher unter der Grafik: TVR (12 Wochen) + PEG-IFN-α + RBV versus Standardtherapie Keine Unterschied mit und ohne Lead-in-Phase Da nun das Studiendesign eingebaut wurde: verschoben in die Grafik monika;

12 REALIZE: Einfluss von Fibrose und bisherigem Therapieansprechen auf die SVR Relapser Partial- Responder Non-Responder Pbo/PR48 Pooled T12/PR48 SVR (%) n/n= 12/38 144/167 2/15 53/62 2/15 48/57 3/17 34/47 0/5 10/18 1/5 11/32 1/18 24/59 0/9 15/38 1/10 7/50 Stage No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis Zeuzem S, et al. EASL Abstract 2371

13 Fortschritte in der Therapie der chronischen Lebererkrankungen

14 Re-Therapie mit Telaprevir Genotyp 1 (vorbehandelt) TVR plus PEG2a/b+RBV Woche 4 HCV-RNA Messung HCV-RNA negativ HCV-RNA >1000 IU/ml Woche 12 HCV-RNA Messung Stopp TVR HCV-RNA >1000 IU/ml Woche 24 HCV-RNA Messung HCV-RNA pos. Behand- lungs- Abbruch Behand- lungs- Abbruch Behand- lungs- Abbruch Woche 12 HCV-RNA Messung Stopp TVR HCV-RNA negativ 24 Wochen Therapie (nur Relapser) 48 Wochen Therapie Extended Rapid Responder (ervr)

15 Schadet die Reduktion der Ribavirindosis während der Triple-Therapie? Nein!

16 m6 SVR-Raten der Triple-Therapie Boceprevir Ersttherapie (SPRINT-2 Studie) Lead-in-Phase: PEG-IFN- 2b plus Ribavirin für 4 Wochen, danach TripleTherapie mit PEG-IFN- 2b plus Ribavirin plus Boceprevir (24/44 Wochen) HCV-RNA neg (<10 IU/ml) 80 67% 63% 68% 66% 60 40% 40 38% 20 0 SVR SVR kauk. kauk. SVR SVR LI Triple 28/48 Response guided BOC + PEG-IFN-2b + Riba Poordad et al. AASLD 2010, Abstract LB-4 SVR SVR kauk. kauk. SVR SVR LI 44 Triple 48 Wochen BOC + PEG-IFN-2b + Riba SVR SVR kauk. kauk. SVR SVR SOC Wochen PEG-IFN-2b + Riba SPRINT-2 Studiendesign: doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch, n= 1.097, behandlungsnaiv, HCV-Genotyp 1

17 Folie 15 m6 24/44 aufgrund Prof. Sarrazins Anmerkung zu den Abb. für das Abstractbook auch hier übernommen 3. Balken korrigiert von 69 auf 68% 5. Balken korrigiert von 46 auf 40% monika;

18 Ersttherapie mit Boceprevir Genotyp 1 (Ersttherapie) Lead-in PEG2a/b+RBV + BOC Woche 12 HCV-RNA >100 Behand- lungs- Abbruch Woche 4 HCV-RNA Messung Woche 8 HCV-RNA Messung Woche 24 HCV-RNA Messung HCV-RNA pos. Behand- lungs- Abbruch HCV-RNA negativ HCV-RNA negativ Woche 24 HCV-RNA Messung HCV-RNA negativ Woche 36 Stopp BOC (Pat. ohne Zirrhose) Ggf. 24 Wochen SOC ohne BOC Rapid-Responder (RVR) 28 Wochen Therapie (Pat. ohne Zirrhose) Extended Rapid Responder (ervr) 48 Wochen Therapie

19 SVR-Raten der Triple-Therapie Boceprevir Re-Therapie (RESPOND-2 Studie) Lead-in-Phase: PEG-IFN- 2b plus Ribavirin für 4 Wochen, danach TripleTherapie mit PEG-IFN- 2b plus Ribavirin plus Boceprevir (44 Wochen) SVR, HCV-RNA neg (< 10IU/ml) % 60 52% 40 29% 20 7% 0 Bacon et al. AASLD 2010 BOC BOC SOC SOC Relapser (neg. EOT) BOC BOC SOC SOC Partielle Non-Responder ( 2log Woche12 / positive HCV- RNA Woche 24) n.a. Null-Responder (< 2log Woche 12) RESPOND-2 Studiendesign: doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch, n= 404, Relapser und Nonresponder, HCV-Genotyp 1

20 SVR-Raten der Triple-Therapie Boceprevir Re-Therapie (Provide Studie)

21 Re-Therapie mit Boceprevir Genotyp 1 (vorbehandelt ) Lead-in PEG2a/b+RBV + BOC Woche 12 HCV-RNA >100 Behand- lungs- Abbruch Woche 4 HCV-RNA Messung Definition virologische Non-Response (<1 log Abfall + Null-Response + Zirrhose)? Woche 12 HCV-RNA Messung Woche 24 HCV-RNA Messung HCV-RNA negativ HCV-RNA pos. Woche 36 Stopp BOC (Pat. ohne Zirrhose, keine Null-Resp) Behand- lungs- Abbruch ggf. Behandlungsabbruch bei hoher Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung/ Therapieversagens (>90%) 48 Wochen Therapie

22 Nebenwirkungen Boceprevir Zulassungsstudie (SPRINT-2) BOC RGT SOC/PLC Schwere Nebenwirkungen 11% 9% Abbruch Nebenwirkungen 12% 16% Dosisreduktionen 40% 26% Anämie <10g/dl 50% 30% Gabe von Epo 43% 24% Telaprevir TVR Zulassungsstudie 12 SOC/PLC (ADVANCE) Abbruch Protease-Inhibitor 11% 1% Abbruch gesamte Therapie 7% 4% Hautausschläge (rash) 37% 24% Anämie <10g/dl 45% 16% Kein Einsatz von Epo Poordad et al. AASLD 2010 Jacobson et al. AASLD 2010

23 Praktische Anwendung Welchen Protease-Inhibitor soll man einsetzen? Vorteile Telaprevir Nachteile Telaprevir - etwas höhere antivirale Aktivität - etwas mehr Patienten mit kurzer Therapie - zunehmende NW bei längerer Anwendung, daher auf 12 Wochen beschränkt - zahlreiche Drug-Drug-Interactions - 3/die + Einnahme mit fettreicher Mahlzeit Vorteile Boceprevir Nachteile Boceprevir Nach PEG-Interferon Nach Lead-In Nach Therapiestatus Nach Preis Nach Resistenzen - kann über die gesamte Therapie gegeben werden - etwas weniger Drug-Drug-Interactions - etwas schwächere antivirale Aktivität - häufig zusätzliche Gabe von EPO - 3/die + Mahlzeit - PEG-2a/Riba mit TVR und BOC getestet - Daten zu PEG-2b/Riba und TVR ausstehend - Selektion der "richtigen" Patienten für Triple-Ther.? - therapie-naiv vs relapse vs part. / null-response - Preis-Unterschiede? - Unterschiede bei Resistenzen?

24 Fortschritte in der Therapie der chronischen Hepatitis C Die Therapie wird kompliziert: Management der neuen Nebenwirkungen Beachten von Stop-Regeln der Therapie (sonst Resistenz!) Beachtung von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Einnahmevorschrift: alle 8 Stunden (!) Einnahme einer Vielzahl von Tbl. (bis zu 20 pro Tag) Die Therapie sollte in erfahrenen Zentren erfolgen!

25 Fortschritte in der Therapie der chronischen Hepatitis C Die weiteren Aussichten... ab /2016 können alle Patienten...geheilt werden..!? Gründe für den Optimismus...

26 Fortschritte in der Therapie der chronischen Hepatitis C Sollte man noch Interferon benötigen, dann... Interferon lambda wirkt möglicherweise stärker als Interferon alpha und hat weniger Nebenwirkungen????

27 Interferonfreie Therapie AASLD 2011

28 Interferonfreie Therapie

29 Therapien mit Interferon...

30 Therapien mit Interferon...

31 Entwicklung der Medikamente gegen Hepatitis C, wer hat die Nase vorn? Thompson, McHutchison et al., J Hepatol 2009

32

33 ...und der Sieger könnte sein: Pharmasset (Gilead)

34 Fortschritte in der Therapie der chronischen Hepatitis C Bei Patienten mit CHC und Genotyp non-1 bleibt vorerst alles beim alten: Patienten mit Genotyp 2 und 3, die nicht zur Therapiewoche 4 PCR-negativ sind sind schwierig zu behandelnde Patienten und sollten ggf Wochen behandelt werden!

35 Entwicklung der HCV Therapie 2015??

36 Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Herne Dr. med. Gisela Felten Prof. Dr. med. Heinz Hartmann Dr. med. Dietrich Hüppe Dr. med. Isabelle Wallner im Ärztehaus am Evangelischen Krankenhaus Herne Wiescherstraße Herne Telefon Telefax Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Herne Dr. med. Dietrich Hüppe