Bewertung des Zusatznutzens aus Sicht der Hepatologen

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1 Bewertung des Zusatznutzens aus Sicht der Hepatologen Daniel Grandt, Saarbrücken Mitglied des Vorstands der AkdÄ 10. Juni 2013

2 Interessenskonflikte AMTS-Projekte mit: IKK Südwest Knappschaft Bahn See Saarländischem Gesundheitsministerium Forschungsförderung: Bundesministerium für Gesundheit Wissenschaftlicher Beirat: RpDoc Solutions GmbH

3 Protease-Inhibitoren zur Behandlung der chronischen Hepatitis C

4 Boceprevir Zulassung für die HCV Genotyp 1 Infektion durch die Food and Drug Aministration (FDA) in den USA Zulassung für die HCV Genotyp 1 Infektion durch die European Medicine Agency (EMA) in der Europäischen Union

5 Telaprevir : Zulassung für die HCV Genotyp 1 Infektion durch die Food and Drug Aministration (FDA) in den USA : Zulassung für die HCV Genotyp 1 Infektion durch die European Medicine Agency (EMA) in der Europäischen Union

6 Mögliche Folgen einer chronischen Hepatitis C Ausheilung: 30% Leberzirrhose 5% - 15 % 2-6% pro Jahr Akute 85% chronische Fibrose Infektion Hepatitis Leberkrebs Krankheitsverlauf

7 15-30 Jahre zwischen Infektion und Zirrhose Gesunde Leber Leberzirrhose

8 Latenz des Auftretens von Komplikationen der Leberzirrhose Gines et al., Hepatology 7,1: , (1987)

9 Die durchschnittliche Krampfadern der Speiseröhre Lebenserwartung bei Leberzirrhose Ösophagusvarizen im Stadium Child C beträgt 6 Monate Ösophagusvarizenblutung

10 Definition von Nutzen und Zusatznutzen durch Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung 2 Begriffsbestimmungen: (3) Der Nutzen eines Arzneimittels im Sinne dieser Verordnung ist der patientenrelevante therapeutische Effekt insbesondere hinsichtlich der Verbesserung des Gesundheitszustands, der Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung des Überlebens, der Verringerung von Nebenwirkungen oder einer Verbesserung der Lebensqualität. (4) Der Zusatznutzen eines Arzneimittels im Sinne dieser Verordnung ist ein Nutzen im Sinne des Absatzes 3, der quantitativ oder qualitativ höher ist als der Nutzen, den die zweckmäßige Vergleichstherapie aufweist.

11 Arzneitherapie der Hepatitis C Interferon-α Pegyliertes Interferon - α 2a Pegyliertes Interferon - α 2b + Ribavirin + Protease Inhibitoren Boceprevir Telaprevir

12 Unterschiedliche Ergebnisse der Hepatitis C-Therapie

13 Ergebnisse der Triple Therapie der Hepatitis C (HCV Genotyp 1 Infektion ) Name of trial Naïve patients - Treatment group SPRINT-2 SVR BOC/RGT 63% BOC44/PR48 66% PR48 38% ADVANCE T12PR 75% T8PR 69% PR 44% ILLUMINATE T12PR24 (ervr+) 92% T12PR48 (ervr+) 87% T12PR48 (ervr-) 64%

14 Relapser: Name of trial SVR Treatment-experienced patients - Treatment group RESPOND-2 PR48 29% Prior relapsers BOC/RGT 69% BOC44/PR48 75% PR48 7% Prior partial responders BOC/RGT 40% BOC44/PR48 52% REALIZE PR48 24% Prior relapsers LIT12PR48 88% T12PR48 83% PR48 15% Prior partial responders LIT12PR48 54% Partielle Responder: % mehr SVR T12PR48 59% Null-Responder: Prior null responders % mehr SVR 25 % mehr SVR PR48 5% LIT12PR48 33% T12PR48 29%

15 Dauerhafte Beendigung der Virusreplikation (SVR) bei chronischer Hep. C in Abhängigkeit von der Therapie Unbehandelt 0% IFN-a, 24 Wo 6% IFN-a, 48 Wo 12-19% PEG-IFN-a, 48 Wo 25 % IFN-a + Ribavirin 43 % PEG-IFN-a + R 61% PEG-IFNA-a + R + PI % % der Pat. Mit SVR nach TX

16 Prädiktoren der Wahrscheinlichkeit eines SVR: hoher Ausgangsviruslast fortgeschrittener Fibrose / Zirrhose Il28B-Status Null-Response in Vortherapie niedriges LDL HCV GT 1a oder GT 1b (unterschiedlich hohe Resistenzbarriere 1b >1a) Erreichen einer RVR (HCV RNA negativ zu Woche 8 (Boc) oder Woche 4 (Tel))

17 Es resultieren sehr unterschiedliche Wahrscheinlichkeiten für das Erreichen einer SVR in Abhängigkeit von den patienten-individuellen Merkmalen Relapser 84 % SVR Partielle Responder 34% SVR Null Responder 14 % SVR (Pol et al.aasld 2011, Abstract # 31, Abb. aus Warpakowski, hepatitis&more 2011 (2))

18 Take Home Message 1 1. Die vom GBA gebildeten Subgruppen für die Bewertung sind inhaltlich sinnvoll, bilden aber die Heterogenität des Zusatznutzens nur unzureichend ab. 2. Der für den individuellen Patienten zu erwartende Zusatznutzen bei Hepatitis C kann nur unter Würdigung aller therapierelevanten Faktoren durch den behandelnden Arzt abgeschätzt werden. 3. Das pauschale Ausschließen einer Subgruppe wegen fehlendem Zusatznutzen hätte einigen Patienten eine aussichtsreiche Therapie verwehrt

19 Komplexes Therapieregime selbst bei Standardpatienten: unbehandelt, keine Zirrhose

20 Nonresponse Relapse / partieller Response ohne Zirrhose

21 Nicht immer ist die Triple Therapie mit PI erforderlich: Identifikation durch Lead-in Phase möglich Identifikation von Patienten, die ggf. keinen PI benötigen (ca. 15 %) wenn niedrige Ausgangsviruslast keine Zirrhose günstiger IL-28B - Genotyp (CC) Heilungsrate ca. 90 % Verkürzung trotz auch ohne PI dualer Therapie auf 24 Wochen möglich

22 SVR als patientenrelevanter Endpunkt IQWiG Hepatologen SVR ist kein patientenrelevanter Endpunkt SVR ist ein patientenrelevanter Endpunkt SVR ist kein formal validierter Surrogatparameter SVR kann nicht formal validiert werden, weil es ein patientenrelevanter Endpunkt ist

23 Chronische Hepatitis C verschlechtert die Lebensqualität

24 Chronische Hepatitis C vermindert die Lebensqualität, insbesondere wenn der Patient die Diagnose kennt Rodger A et al., Hepatology 1999

25 European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2004

26 European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2004

27 Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004 Erste Studie bei Hepatitis C, die Determinanten der HRQL mit einem generischen und einem erkrankungsspezifischen Instrument untersucht n=94 Erkrankungsspezifische Sorgen sind der wichtigste Prädiktor der HRQL bei Hepatitis C, gefolgt von psychischer und somatischer Komorbidität.

28 SVR verbessert die Lebensqualität

29 Take Home Message 2 1. SVR verbessert die Lebensqualität und ist damit ein patientenrelevanter Endpunkt. 2. Die pharmazeutischen Unternehmer haben SVR nicht als patientenrelevanten Endpunkt benannt. 3. Das IQWiG hat keine Recherchepflicht. 4. Die Mitwirkung der Ärzteschaft ist wichtig, um klinisch relevante Aspekte einzubringen. 5. Die methodische Qualität der Untersuchung von Lebensqualität in den Zulassungsstudien ist unzureichend.

30 Qualitätsdefizite von Zulassungsstudien Boceprevir Zulassungsstudien Anämie mit Hb < 10 g/dl EPO nach Belieben des Studienleiters > 40% der Patienten haben EPO erhalten Onkogenes Risiko von EPO = nicht sinnvoll Nicht zugelassen für die Indikation Keine separaten Daten für Patienten ohne EPO im Dossier und in mündlicher Anhörung

31 Kein Einfluss von Anämie oder EPO auf SVR Boceprevir Arm aus SPRINT-2

32 Mehr schwere UAW unter Triple Therapie bei Hepatitis C Patienten mit Leberzirrhose als in den Zulassungsstudien Early Acess Programme in Frankreich (CUPIC) Hezode et al, EASL 2012 (455 Zirrhose Patienten) Telaprevir Boceprevir SAE 48,6 % 38 % Abbruch d. Therapie 14,5 % 7 % Hb < 8 g/dl 10 % 10 % Thrombo < % 7 % Schwere Infektion 2 % 1 % Todesfälle 2 % 1 %

33 Relevantes Interaktionspotential Boceprevir und Telaprevir sind gleichzeitig Substrat und Inhibitor des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A Inhibitoren des P Glykoproteins (zelluläre Efflux Pumpe Konzentration )

34 Take Home Message 3 1. Mit der frühen Nutzenbewertung wird erstmalig in Deutschland der Preis eines Arzneimittels an dem therapeutischen Zusatznutzen orientiert. 2. Das Einbringen ärztlicher Expertise im Rahmen des Kommentierungsverfahrens durch die AkdÄ ist eine wichtige Ergänzung der Bewertung durch das IQWiG. 3. Es ist zu hoffen, dass dieses Verfahren dazu führt, dass die methodische Qualität von Zulassungsstudien besser wird. 4. Ungelöst bleibt das Problem der indikationsübergreifenden Nutzen- und Preisvergleiche