Genotyp 4 5% 50% 10% Helbling et al. Hepatology 2002

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1 Hepatitis C Weltweit gibt es etwa 17 Mio. Hepatitis C Virusträger, ca. 34 Mio haben eine Zirrhose infolge des Virusinfektes. Davon sterben etwa 1-2 Mio pro Jahr an einem hepatozellulären Karzinom(HCC). Das BAG schätzt, dass in der Schweiz,5 1% der Bevölkerung d.h. 35-7` mit Hepatits C Viren infiziert sind. HCV Genotypen in CH Genotyp 3 35% 1% Genotyp 4 5% 5% Genotyp 1 Genotyp 2 Helbling et al. Hepatology 22 Der Genotyp spielt für das Therapieansprechen eine wichtige Rolle. Gemäss den Daten, welche kürzlich in einer Schweizer Therapiestudie im Hepathology publiziert wurden, haben etwa 5% der Hepatitis C Virus Infizierten Genotyp 1 und etwa 45% die therapeutisch günstigeren Genotypen 2 und 3. Selten ist Genotyp 4 und ganz selten Genotyp 6. Es existiert ein obligatorisches Meldewesen für die Hepatitis C. Bis jetzt wurden rund 25` Fälle gemeldet. Die Dunkelziffer ist somit noch recht hoch. Für die Behandlung sind drei Fragen in Betracht zu ziehen. 1) Was ist das Individuelle Risiko an der Hepatitis C zu erkranken und im Lanzeitverlauf daran zu sterben. 2) Wie gross ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Therapie das Virus eliminiert. 3) Wie sind die Nebenwirkungen der Behandlung einzuschätzen. Der natürliche Verlauf der Hepatitis C Die Hepatitis-C Infektion führt zu einer akuten Hepatitis, die rel.selten symptomatisch ist. Nur etwa 1-2% der Fälle werden ikterisch, etwa 2-4% der Patienten zeigen eine Erholung. Die zur Verfügung stehenden prospektiven Studien sind transfusionsassoziierte Studien und eine communitiy aquired Langzeitstudie. Demnach machen zwischen 6% und 8% der Patienten einen chronischen Verlauf durch. Vermutlich gibt es kaum Patienten mit einer chronischen Hepatitis, die eine spontane Erholung zeigen. Etwa 2 % entwickeln im Zeitraum von 2 Jahren eine Leberzirrhose. Ein wichtiger Faktor neben der Hepatitis C ist der übermässige Alkoholkonsum.

2 Akute Hepatitis C, Chronifizierung Hauptinkubationszeit 7 Wochen (2-12) Ikterische Episode 1-2% Chronifizierung: Prospekive Studien zu postransfusions und community aquired Hepatitis C Alter Tremoloda Mattson Koretz Di Bisceglie C h r o n i s c h e r V e r l a u f % Natürlicher Verlauf der HCV Infektion HCV Akute Hepatitis 6 8% 2% in 2(!) J. 2-4%/J. Chronische Zirrhose Hepatitis 2-4% Erholung??? Faktoren für eine höhere Progressionsrate Tod HCC konkomittierend regelmässiger Alkoholkonsum(>25g/d) Alter bei Infektion (>45J.) Koinfektion (HIV,HBV) Höheres histol. Grading und Staging bei Diagnose Männliches Geschlecht Es ist nicht genau bekannt, welche Alkoholmenge noch tolerierbar ist. Es gibt Daten die dafür sprechen, dass die Progression zur Zirrhose ab 25 g/tag beschleunigt wird, in der letzten Konsensuskonferenz wurden bis 8g/d akzeptiert! Das Alter zum Zeitpunkt der Infektion spielt eine grosse Rolle. Je älter der Patient zum Infektionszeitpunkt ist, je schneller schreitet die chronische Hepatitis C fort. Männer haben einen ungünstigeren Verlauf. Hepatitis B - und HIV - Koinfektionen führen zu einer deutlichen Beschleunigung der Progression. Die prognostisch wichtigsten Faktoren sind das Ausmass der Entzündung und der Grad der Fibrose zum Zeitpunkt der Diagnose. Deshalb ist die Leberbiopsie für die Einschätzung der Prognose wichtig. In Westeuropa geht man davon aus, dass pro Jahr 2-4% ein HCC entwickeln. Die Mortalität wird durch die Komplikationen der fortgeschrittenen Zirrhose und des HCC bestimmt.

3 Therapie der Hepatitis-C Natürlicher Verlauf der HCV Infektion HCV 6 8% 2% in 2(!) J. Tod Akute Chronische 2-4%/J. Zirrhose Hepatitis Hepatitis HCC Prävention der Infektion Prävention der Chronifizierung Prävention der Zirrhose Prävention der Morbidität & Mortalität Die einfachste Massnahme ist es die Infektion zu verhindern. Die Inzidenz der Blutübertragung konnte praktisch auf null gesenkt werden. Heute aquirieren fast nur noch die i.v. Drogen-Konsumenten eine Hepatitis C. Man kann bereits im Stadium der akuten Hepatitis mit Erfolg intervenieren. Wenn ein Patient bereits eine Hepatits C hat, dann ist es das Ziel, die Zirrhose und wenn schon eine Zirrhose besteht, die Progression zur tödlichen Komplikation zu verhindern. Behandlung der akuten Hepatitis C Die mittlere Inkubationszeit der Hepatitis C ist ca. 7(2-12) Wochen. Die Grosszahl der Patienten macht darauf eine asymptomatische Episode durch. Das ist von Bedeutung bei der Beurteilung der bis jetzt durchgeführten Therapiestudien der akuten Stadien. In einer (leider) unkontrollierten Studie aus Deutschland wurden 44 Patienten mit akuter Hepatitis C mit 5 x 5 Mio. E Interferon in den ersten 4 Wochen, anschliessend Interferon 3 x 5 Mio. E pro Woche 2 Wochen lang behandelt. Zu beachten ist, dass 68% der Patienten ikterisch waren. D.h. es handelt sich um ein selektioniertes Krankheitsgut. Alle bis auf einen Patienten haben das Virus verloren. Da bei einem ikterischen Verlauf das Virus häufig selber eliminiert wird, wurde ein erheblicher Anteil von Personen behandelt, welche die Therapie nicht gebtraucht hätten. Es gibt eine 2. Studie bei Patienten mit akuter Hepatitis C, bei welcher zuerst 12 Wochen gewartet wurde, bevor therapiert wurde. Dabei verloren 5% der Patienten mit ikterischer Hepatitis das Virus spontan.

4 Die Entwicklung in der Behandlung der Hepatitis C ist hier dargestellt: Fortschritte in der HCV-Therapy % sustained virological response(svr) INF 2 INF- AMA 39 PEG-INF 47 INF- RIBA 61 PEG- INF- RIBA Ende der 8-er anfangs der 9-er Jahren waren die Erfahrungen mit der Monotherapie schlecht: Dauerhafte Viruselimination um 15%. Dann wurden die Kombinationstherapien mit Amantadin und mit Ribavirin eingeführt. Mit den besten Kombinationstherapien mit konventionellem Interferon kommt man auf ca. 5% Viruselimination. Mit den pegylierten Interferonen können über 6% der Patienten geheilt werden. [ Konventionell hat man das Interferon immer 3 x pro Woche appliziert. In den Interferon freien Tagen konnte sich das Virus erholen. Das Interferonmolekül wurde deswegen modifizieren. Es gibt zur Zeit zwei verschiedene pegylierte INF. Eines mit einer linearen Polyäthylenglycol-Seitenkette und eines mit einer verzweigten Seitenkette. Mit beiden INF wird nach einer s.c. Injektion einmal pro Wo ein Chronische Hepatitis C: PEG-Interfernon α 2a und 2 b Gluc et al. Hepatology 3;189A,1999: 3 3MIU Interferon α-2b sc. S e r u m k o n z e n t r q t i o n (IU/ml) (Pg/ml) ,5 µg/kg PEG-Interferom α-2b sc. INF-α 12 kd linear PEG t1/2=8h t1/2=54h h Algranati NE et al Hepatology 3: 19A, 1999: 18 µg PEG-Interferon α-2a sc. INF-α t1/2=77h 4 kd verzweigtes PEG h dauerhafter INF-Spiegel über eine Woche erreicht. Es gibt von beiden Medikamenten grosse Studien, jedoch keine Vergleiche über deren Wirksamkeit. Unten ist eine Studie aufgeführt, die im Frühjahr 2 publiziert wurde, eine 4-armige Studie mit

5 PEG IFN - 2α + Ribavirin 1284 Patienten randomisiert und behandelt A: B: C: D: PEG-IFN IFN-2α 18µg + Ribavirin 8 mg 24 Wochen PEG-IFN IFN-2α 18 µg Ribavirin 1/12mg 24 Wo PEG-IFN IFN-2α18µg + Ribavirin 8mg PEG-IFN IFN-2α 18 µg Ribavirin 1/12mg 24 Wo 48 Wochen 48 Wochen Behandlungsfreie Verlaufsbeobachtung 24 Wo für alle Patienten Hadziyannis et al. J Hepatol Abstract 22 Therapieeffizienz bei Genotyp non-1 Therapieeffizienz bei Genotyp wochen 48 wochen 78% 78% 73% 77% 1 24 wochen 48 wochen SVR% 5 25 n=16 n=162 n=111 n=165 RBV 8 RBV 1/12 RBV 8 RBV 1/12 SVR% % 41% 4% 51% n=11 n=118 n=25 n=271 RBV 8 RBV 1/12 RBV 8 RBV 1/ µg Peg INF 1 X pro Woche + 18µg Peg INF 1 X pro Woche Hadziyannis et al. J Hepatol Abstract 22 Hadziyannis et al. J Hepatol Abstract 22 pegyliertem-inf alpha-2a und Ribavirin. Die Patienten wurden entweder während 24 oder 48 Wo behandelt, in beiden Armen wurden mit 18 Mikrogr. INF pro Woche appliziert. Die Ribavirin Dosis war entweder 8mg oder die sog. Standartdosierung 1/12mg. Beim Genotyp 1 waren die Ansprechraten besser, je länger sie behandelt wurden und je höher die Ribavirin Dosis lag. Das Ansprechen aller Patienten war 61%. Beim Genotyp non 1 (v.a. 2 und 3) war das Ansprechen unabhängig von der Dauer und unabhängig von der Ribavirin Dosis 75-8%.] Zusammengefasst: Patienten mit Genotyp 1 brauchen eine 48-wöchige Behandlung mit Peg INF und hoch dosiertem Ribavirin(1/12 mg), mit Genotyp non-1 eine 24 wöchige Therapie mit niedrig dosiertem Ribavirin(8mg). Nach 12 Wochen kann man voraussagen, welche der Patienten wirklich ein Ansprechen zeigen. Bei Patienten die nach 12 Wochen immer noch positiv waren ( PCR + oder Virustiter weniger als 2 log abgefallen) persistierte das Virus in 98% der Fälle. Es ist somit gerechtfertigt, bei Patienten, die nach 12 Wochen immer noch PCR positiv sind und der Abfall weniger als 2 log beträgt, die Therapie zu stoppen. Es gibt Spezialfälle bei denen die Behandlung z.b. wegen fortgeschrittener Fibrose oder stark progressivem Verlauf weiterführt wird. Die Nebenwirkungen des Interferons: Die NW der pegylierten INF sind nicht anders. Es sind die grippalen Symptome, welche die Mehrheit der Patienten anfangs verspühren und die hämatologischen Nebenwirkungen: Leuko-, Thrombopenie. Ein grosses Problem v.a. bei der Langzeittherapie sind die psychiatrisch- psychologischen Veränderungen bis hin zur Depression. Selten kann auch eine Autoimmunkrankheit aufreten, v.a die Hypothyreose, es gibt auch seltene Fälle von Diabetes mellitus Typ 1.

6 Nebenwirkungen PEG-INF: Grippe änliche Symptome(9%) Leuko- und/oderthromobopenie(3%) Gemütsstörungen - schwere Depressionen(2-5%) Autoimmunerkrankungen (Hypothyreose) Ribavirin: Hämolytische Anämie (Hb Abfall ~3 g/dl) Teratogen (Antikonzeption!) SVR% Schwere Nebenwirkungen 24 wochen 48 wochen 1% 9% 7% 3% n=16 n=162 n=111 n=165 RBV 8 RBV 1/12 RBV 8 RBV 1/ µg Peg-INF-2α sc 1 X pro Woche Hadziyannis et al. EASL 22 Beim Ribavirin ist die hämolytische Anämie das Hauptproblem. Praktisch alle Patienten zeigen einen Hb Abfall um 3 g/dl. Die Teratogenität setzt eine Antikonzeption voraus, die 6 Monate über das Therapieende fortgesetzt werden muss, weil das Ribavirin langsam eliminiert wird. Je länger sie behandeln und je mehr Ribavirin sie geben um so höher sind die Nebenwirkungen. Die schweren NW treten in bis zu 1% der Patienten auf. Outcome: Man weiss heute, dass mit der Viruselimination der Outcome wesentlich verbessert wird. Eine Arbeit aus Japan mit 15 Patienten mit einem langen follow up zeigt dies deutlich: Es wurden drei Gruppen untersucht: Patienten die auf die INF-Therapie angesprochen haben, Unbehandelte und non Responder. Unten ist das kumulative Risiko eine Leberzirrhose im Verlauf zu entwickeln abgebildet. Diese Unterschiede sind hoch signifikant, Patienten die das Virus verlieren, haben ein wesentlich geringeres Risiko eine Zirrhose zu entwickeln. Die Therapie verbessert den Outcome Kumulatives Risiko N=25, Follow-up 8-11 Jahre Leber Zirrhose: HCC: NR 6 Kontrolle 4 SR Jahre NR Kontrolle Jahre SR Shindo M et al.hepatology 33: ,21 Auch beim HCC sieht es sehr ähnlich aus. Non Responder waren deutlich schlechter als Patienten die eine INF Behandlung hatten und die Kontrollen unbehandelter Patienten. Was kann getan werden, wenn sich die Zirrhose ausgebildet hat: Hier eine Monotherapiestudie mit INF: Peg-INF 18 Mikrogramm allein über 1 Jahr führt zum Virusverlust bei 3 % der Patienten, die eine Fibrose oder eine Zirrhose hatten. Es ist also möglich in kompensierten Stadien eine Viruselimination zu erzielen.

7 PEG-INF und HCV-Zirrhose 48 Wo, n=271 Patienten mit chronischer Hepaatitis C mit Zirrhose oder Brückenfibrosen 1 8 SVR% % 15% 8% INF 3x3 Mio PEG 9 PEG18 Heathcate et al.n Engl J Med, 2; 343: Eine Interimsanalyse aus einer Schweizerstudie mit Fällen fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose zeigt folgendes: Viruselimination nach 6 Mt fast 9%. SASL 15 PEG-INF+RIBA und F3/F4 Fibrose Interimsanalyse nach 6 Monaten Therapie n=61 Pat mit chronischer Hepatitis C mit Zirrhose oder Brückenfibrose 1 87 SVR% TW2 TW4 TW8 TW12 TW24 Helbling et al: DDW 22 Es bleibt abzuwarten, wie sich dies im Langzeitverlauf entwicklen wird, wie viele Patienten einen Relaps erleiden werden. Was wird am natürlichen Verlauf durch die Therapie verändert: Natürlicher Verlauf der HCV-Zirrhose: Interferon Therapie 1 N=226, follow up 6 Jahre % Patienten INF - INF Dekompensation 5 Mortalitiät Jamal MM et al. Gastroenterology 122. A647, Patienten im follow up über 6 Jahre, Patienten mit einer Leberzirrhose zum Zeitpunkt der Behandlung mit Interferon. Bezüglich Dekompensation als auch

8 bezüglich Mortalität haben Patienten die mit INF behandelt sind eine deutlich bessere Prognose als Patienten die nie behandelt wurden. INF verändert den natürlichen Verlauf. In einer grossen Studie mit über 3 Hepatis-C Patienten, die mit verschiedenen INF behandelt wurden, konnte dies belegt werden: Ist die Zirrhose reversibel? 31 Patienten mit chronischer Hepatitis C und Biopsie vor und nach Therapie(2Mt) mit verschiedenen (PEG) INF und Riba, 153 Patienten mit Zirrhose 1 1 Patienten % Keine Zirrhose Zirrhose SVR Relapser NR Peynard et al, Gastroenterology 22; 122: Alle Patienten hatten eine Biopsie vor und nach der Therapie. Im Durchschnitt war das Intervall zwischen den beiden Biopsien 2 Monate. Von diesen 3 Patienten hatten 153 eine Zirrhose. In den follow up Biopsien hatten fast 5% keine Zirrhose mehr. Also scheint es möglich zu sein mit INF auch die Zirrhose umzuwandeln. Dabei ist beachtenswert, dass nur ein Drittel der Patienten wirklich sustained Responder und ein Grossteil Relapser oder non Responder waren. Zusammenfassend: Therapie der akuten Hepatitis C 9% und der chronischen Hepatitis C 6% Viruseradikation. Bei der Zirrhose scheint es möglich zu sein zwischen 3 bis 5% der Patienten virusfrei zu bringen. Spezielle Gruppen: Interferon(konventionelles) Relapser und Interferon non Responder (Patienten die nach Ende der Therapie virusfrei sind und das Virus kommt wieder zurück oder Patienten die nicht ansprechen) Ansprechrate Relapser Genotyp 1 um 3%, nicht Genotyp 1 um 7%. Schlechter sieht es bei den INF non-respondern aus. Abgebildet sind die Daten aus der SASL 1 Studie. Für Genotyp 2/3 ist das Ansprechen mit 54% noch recht gut aber bei Genotyp 1 sind die Werte unter 2%.

9 INF Relapser: Spezialsituationen INF Nonresponder: INF-Riba Genotyp I 3% Non-I 7% Genotyp I 18% Genotyp II/III 54% Peg-INF INF/Relapser Relapser: 35% INF/Riba Nonresponder: 1% HIV/HCV Co-Infektion: 25% HCV nach OLT: 27% Noch viel schwieriger ist es bei Relapsern oder non Respondern, die eine Kombinationstherapie INF/Ribavirin hatten. Abgebildet sind die präliminären Daten für die Therapie Peg-INF/Ribavirin. Hier sind die Responsraten bedeutend schlechter. Ebenso für Personen mit HIV - Koinfektionen, HCV-Infekt nach Lebertransplantation. Anhang Dosierung Pegasys/Ribavirin: Ribavirin Pakungsgrösse Dosierungen Gewichtsabhängig Morgens und abends mit den Mahlzeiten Tabletten à 2 mg 18-er Flasche Körpergewicht(kg) Anzahl Tabletten Anzahl Tabletten morgens abends < > Dosismodifikationen: Laborwert Reduktion von Ribavirin auf 6mg/d Reduktion von Pegasys auf 5% Absetzen der Kombinationstherapie Hb < 1 g/dl < 8,5 g/dl Hb bei Patienten mit Wenn der Hb-Wert Sollte das Hb nach 4 stabiler Herzerkrankung innerhalb eines Wo reduzierter Dosis Zeitraums von 4 Wo <12 g/dl bleiben um 2g/dl abnimmt Neutrophile < 75 Zellen/mm3 < 5 Zellen/mm3, sobald >1 Zellen/ mm3 erneut mit

10 Thrombozyten ALT Pegasys 9µl behandeln < 5` Zellen/mm3 < 25` Zellen/mm3 > 2 x Ausgangswert Ansteigen der ALT- Werte trotz Dosisreduktion plus erhöhte Bilirubinwerte