Therapiehinweis zur wirtschaftlichen Behandlung der chronischen Hepatitis C auf dem Wissensstand vom

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1 Therapiehinweis zur wirtschaftlichen Behandlung der chronischen Hepatitis C auf dem Wissensstand vom Dieser Therapiehinweis wurde durch die gemeinsamen Pürfungseinrichtungen BW einer gemeinsamen Einrichtung der Kassenärztlichen Vereinigung und der Landesverbände der Krankenkassen Baden-Württemberg zur Durchführung der Wirtschaftlichkeitsprüfung in der vertragsärztlichen Versorgung) in Zusammenarbeit mit dem Fachreferat Arzneimittel des MDK BW, dem Referat Arzneimittelversorgungsqualität der AOK BW, der KV BWund dem Berufsverband der niedergelassenen Gastroenterologen erstellt und kontinuierlich überarbeite. Er ist mit der KV BW und den Landesverbände der Krankenkassen in BW konsentiert. Arzneimittelverordnungen, die den Kriterien dieses Hinweises bezüglich Indikationsstellung, kostengünstiger Präparateauswahl, Therapieüberwachung und Therapiedauer entsprechen, gelten i.d.r. als wirtschaftlich vorausgesetzt die Einhaltung der Kriterien wird patientenbezogen ausreichend dokumentiert. Die ärztliche Therapiefreiheit wird durch den Therapiehinweis nicht eingeschränkt. Er entbindet die behandelnden Ärztinnen / Ärzte nicht von der Verpflichtung der kontinuierlichen Fortbildung, insbesondere der kontinuierlichen Kenntnisnahme der aktuellen Veröffentlichungen zur Hepatitis C bzw. der aktuellen Arzneimittelinformationen der Hersteller. Angesichts der bestehenden Rabattverträge sollte im Zweifelsfall vor Therapiebeginn bei der jeweiligen Krankenkasse der / des Versicherten das aus krankenkassenindividueller Sicht kostengünstigste Therapieschema erfragt werden. Seite 1 von 29

2 INHALT 1. Einführung Indikationsstellung zur medikamentösen Therapie Therapiekostenübersicht Therapieoptionen Therapienaive Patienten Therapienaive Patienten ohne Krankheitszeichen / Leberfibrose Therapienaive Patienten mit Krankheitszeichen ohne Leberzirrhose Genotyp 1a Genotyp 1b Genotyp Genotyp Genotyp Therapienaive Patienten mit klinisch kompensierter Leberzirrhose Genotyp 1a Genotyp 1b Genotyp Genotyp Genotyp Vortherapierte Patienten (Relaps / insuffizientes / fehlendes Ansprechen) Vortherapierte Patienten ohne Krankheitszeichen / Leberfibrose Vortherapierte Patienten mit Krankheitszeichen ohne Leberzirrhose Genotyp 1a Genotyp 1b Genotyp Genotyp Genotyp vortherapierte Patienten mit klinisch kompensierter Leberzirrhose Genotyp 1a Genotyp 1b Genotyp Genotyp Genotyp Übersicht über die konsentierten Therapieschemata Seite 2 von 29

3 1. Einführung Die Standardtherapie der chronischen Hepatitis-C-Infektion erfährt derzeit einen Umbruch und muss aufgrund neu zugelassener, direkt antiviral wirksamer Substanzen neu definiert werden. Aufgrund der hohen Preise dieser neu zugelassenen Arzneimittel bestehen insbesondere vor dem Hintergrund möglicher Prüfungen der Wirtschaftlichkeit der Verordnungsweise gemäß 106 SGB V - auch bei einem zulassungskonformen Einsatz - Bedenken der Vertragsärzte bei der Verordnung. Nachfolgende Zusammenstellung soll den behandelnden Ärzten eine Orientierung bezüglich der Vielzahl an Therapieoptionen geben, insbesondere unter Beachtung der Aspekte des Genotyps und der Vorbehandlung des Patienten, der fortwährend neu auf den Markt drängenden hochpreisigen Produkte, deren spezieller Zulassung und Kombinationsmöglichkeiten. Dieser Therapiehinweis beinhaltet eine Therapiekostenübersicht sowie Therapievorschläge bezogen auf die jeweiligen Patientencharakteristika. Zu beachten ist, dass die Verordnung der in diesem Therapiehinweis genannten Wirkstoffe und Präparate nur von einem Arzt durchgeführt werden sollte, der Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat. Die Therapiehinweise beschränken sich hierbei auf die in Deutschland am häufigsten verbreiteten Genotypen Indikationsstellung zur medikamentösen Therapie 2.1. Klinische Notwendigkeit einer medikamentösen Therapie Die klinische Notwendigkeit zu einer medikamentösen Therapie besteht für alle Patienten mit einer gesicherten, chronischen (länger als 6 Monate bestehenden) Hepatitis C. Ausgenommen hiervon sind Personen mit einer deutlich verminderten Lebenserwartung von weniger als 12 Monaten aufgrund von nichthepatischen Erkrankungen (vgl. Sarrazin et al. Z Gastroenterol 2015; 53: ; AASLD Leitlinie, Statement 12/2014, ( )) Dringlichkeit der Therapie: Risiko für Entwicklung einer Leberzirrhose Eine besonders dringliche Indikation zur Therapie besteht für folgende Patientengruppen, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und damit für ein Leberzellkarzinom aufweisen: Patienten mit extrahepatischen Manifestationen und/oder Patienten, die über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten deutlich erhöhte Transaminasewerte (> 3 5 oberer Normwert) aufweisen und/oder Patienten mit eindeutigen sonographischen Zeichen einer fortgeschrittenen Leberschädigung einhergehend mit entsprechenden laborchemischen Parametern (Thrombozyten, Quick, Albumin, Bilirubin) Patienten mit Zeichen der schweren Fibrose in elastographischen Verfahren, z.b.: Seite 3 von 29

4 FibroScan > 9,5 kpa Oder Fibro Test Score 0,75 (FIB4= age (yr) x AST(IU/L)/platelet count (109/L x [ALT(IU/L)1/2] verbunden mit einem APRI Score von > 2 (Der APRI Score berechnet sich wie folgt: GPT (IU/L) x 100 /Thrombozyten [10 9 /L] Pathologisch ist ein Score > 2 als Hinweis auf eine relevante fibrotische Aktivität, bei einem Score von 4 geht man von einer Leberzirrhose aus [WHO 2015]. Die WHO Leitlinie Hepatitis C (April 2014) gibt hierzu die folgenden Erklärungen [WHO Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. ( )] Folgende Grenzwerte zur Detektion einer klinisch relevanten Leberfibrose und Leberzirrhose werden gegeben: Seite 4 von 29

5 Patienten mit Leberzellschädigung, bzw. bei denen zusätzlich Risikofaktoren wie Ko- Infektionen mit HIV oder HBV bestehen, die an Diabetes mellitus leiden oder sich einer chronischen Hämodialyse unterziehen müssen Patienten mit klinisch/sonographisch oder bioptisch gesicherter Leberfibrose und Leberzirrhose (Metavir Stadium F3 und F4) oder eindeutigen Zeichen einer portalen Hypertension (FKDS: Flußverlangsamung unter 10 cm/s) wie Splenomegalie, Ösophagusvarizen Patientinnen mit Kinderwunsch 2.3. Bestimmung der Viruslast Insbesondere bei einer geplanten Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir ist bei therapienaiven Patienten ohne Leberzirrhose eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen statt 12 Wochen möglich, wenn die Ausgangsviruslast bei < 6 Millionen IU/ml liegt Adhärenz des Patienten Im Anschluss an die Indikationsstellung muss die individuelle Lebenssituation des Patienten, die eine Adhärenz gefährden könnte, beleuchtet werden. Patienten mit der Verdachtsdiagnose Drogenmissbrauch (genuiner Missbrauch und / oder Beigebrauch bei Methadonsubstitution) müssen in der Regel angesichts der Re-Infektionsgefahr vor der Therapie einem Entzugsverfahren zugeführt werden. Seite 5 von 29

6 3. Therapiekostenübersicht Nachfolgende Therapiekostenübersicht beruht auf Apothekenverkaufspreisen. Durch bestehende vertragliche Rabatte i.s.d. 130a Abs. 8 SGB V oder Regelungen gemäß 140a SGB V können die tatsächlichen Verordnungskosten für die Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen unter den hier angegebenen Kosten liegen. Die Kostenrelation der einzelnen Therapieschemata untereinander bleibt aber trotz entsprechender Regelungen bestehen, so dass anhand nachfolgender Tabellen eine Therapiekostenabschätzung der Therapien untereinander möglich ist. Die Einteilung der Therapieschemata nach erster, zweiter und dritter Wahl, erfolgt in diesem Therapiehinweis - bei als gleichwertig anzusehenden Therapieschemata - unter Beachtung der entstehenden Kosten. Im Einzelfall muss diese Stufung aufgrund der Verlängerung oder Verkürzung der Behandlungszeit überprüft werden. Vor dem Beginn der Behandlung ist für jeden Einzelfall daher nochmals anhand der folgenden Kostenübersichten zu ermitteln, ob eine der vorgeschlagenen Therapieschemata z.b. aufgrund einer möglichen kürzeren Therapiedauer ggf. kostengünstiger als das dargestellte Mittel der ersten Wahl ist und daher in diesem Einzelfall vorzuziehen ist. Im Zweifel sollte vor Therapiebeginn bei der jeweiligen Krankenkasse das aus deren Sicht günstigste Therapieschema erfragt werden. Tabelle 1: Übersicht über die Einzelpräparate, Stand Februar 2016 Seite 6 von 29

7 Tabelle 2: Übersicht verschiedener aktueller Interferon-haltiger Therapieoptionen [P], Stand Dezember 2015 Seite 7 von 29

8 Tabelle 3: Übersicht über verschiedene aktuelle interferonfreie Therapieoptionen, Stand Februar 2016 Seite 8 von 29

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10 4. Therapieoptionen 4.1. Therapienaive Patienten Therapienaive Patienten ohne Krankheitszeichen und Hinweise auf Leberfibrose In dieser Patientengruppe besteht für alle Genotypen aktuell keine Therapiedringlichkeit. Es empfiehlt sich die Kontrolle der Transaminasen alle 3-6 Monate und ggf. jährlich ein Fibrostest Therapienaive Patienten mit Krankheitszeichen und/oder Leberfibrose aber ohne Leberzirrhose Liegt eine Dringlichkeit zur medikamentösen Therapie wie bereits dargestellt vor, liegen je nach Genotyp nachfolgende Therapieoptionen vor. Die Einteilung der Therapieschemata nach erster, zweiter und dritter Wahl, erfolgt hierbei bei als gleichwertig anzusehenden Therapieschemata unter Beachtung der entstehenden Kosten Genotyp 1a, therapienaiv mit Krankheitszeichen und/oder Leberfibrose aber ohne Leberzirrhose Sofosbuvir / Ledipasvir über 8 Wochen bei einer Viruslast < UI/ml Sofosbuvir / Ledipasvir über 12 Wochen bei einer Viruslast > UI/ml* *Bei einer Therapie über 12 Wochen, ist die Kombination Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin über 12 Wochen kostengünstiger und daher ebenfalls als Therapieschema erster Wahl anzusehen. Zu beachten ist, dass dieses Schema die Einnahme von 9 Tabletten pro Tag erfordert. Laut früher Nutzenbewertung des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) vom 21. Mai 2015 liegt für eine wöchige Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir ohne Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen im Vergleich zu einer Therapie mit PEG-Interferon plus Ribavirin bzw. zu einer Therapie mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) vor. Nach einer Metaanalyse der Zulassungsstudien erhöhte der Zusatz von Ribavirin zu Ledipasvir und Sofosbuvir das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen erheblich ohne die Effektivität zu steigern. [Alqahtani SA et al. Afdhal N, Zeuzem S, Gordon S, Mangia A, Kwo P, Fried M, Yang JC, Ding X, Pang PS, Safety and tolerability of ledipasvir/sofosbuvir with and without ribavirin in patients with chronic hcv genotype 1 infection: Analysis of phase 3 ION trials. Hepatology May 11.]. Cave: Sicherheitshinweis der EMA vom zu Ledipasvir: Bradykardien, AV-Blockierungen bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron. uman_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 Seite 10 von 29

11 Therapieschema der zweiten Wahl: Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin über 12 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA (Beschluss vom ) liegt für die Therapie Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen für therapienaive Patienten ohne Zirrhose mit dem Genotyp 1a gegenüber einer Therapie mit einer Kombination aus einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Therapiealternative mit PEG-Interferon: Sofosbuvir + Ribavirin + Peginterferon alfa über 12 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA (Beschluss vom ) liegt für die Therapie Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für therapienaive Patienten mit dem Genotyp 1 gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) vor Genotyp 1b, therapienaiv mit Krankheitszeichen und/oder Leberfibrose aber ohne Leberzirrhose Sofosbuvir / Ledipasvir über 8 Wochen bei einer Viruslast < UI/ml Sofosbuvir / Ledipasvir über 12 Wochen bei einer Viruslast > UI/ml* *Bei einer Therapie über 12 Wochen, ist die Kombination Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir + Dasabuvir über 12 Wochen kostengünstiger und daher ebenfalls als Therapieschema erster Wahl anzusehen. Zu beachten ist, dass dieses Schema die Einnahme von 4 Tabletten pro Tag erfordert. Laut früher Nutzenbewertung des G-BA vom 21. Mai 2015 liegt für eine wöchige Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir ohne Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen im Vergleich zu einer Therapie mit PEG-Interferon plus Ribavirin bzw. zu einer Therapie mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) vor. Nach einer Metaanalyse der Zulassungsstudien erhöhte der Zusatz von Ribavirin zu Ledipasvir und Sofosbuvir das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen erheblich, ohne die Effektivität zu steigern. [Alqahtani SA et al. Afdhal N, Zeuzem S, Gordon S, Mangia A, Kwo P, Fried M, Yang JC, Ding X, Pang PS, Safety and tolerability of ledipasvir/sofosbuvir with and without ribavirin in patients with chronic hcv genotype 1 infection: Analysis of phase 3 ION trials. Hepatology May 11.]. Cave: Sicherheitshinweis der EMA vom zu Ledipasvir: Bradykardien, AV-Blockierungen bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron. uman_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 Seite 11 von 29

12 Therapieschema der zweiten Wahl: Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir über 12 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA (Beschluss vom ) liegt für die Therapie Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir und Dasabuvir ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen für therapienaive Patienten ohne Zirrhose mit dem Genotyp 1b gegenüber einer Therapie mit einer Kombination aus einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Therapiealternative mit PEG-Interferon: Sofosbuvir + Ribavirin + Peginterferon alfa über 12 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA (Beschluss vom ) liegt für die Therapie Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für therapienaive Patienten mit dem Genotyp 1 gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) vor Genotyp 2, therapienaiv mit Krankheitszeichen und / oder Fibrose aber ohne Leberzirrhose Sofosbuvir + Ribavirin über 12 / 24 Wochen 24 Wochen Therapiedauer bei: hoher Viruslast Leberfibrosegrad F3 oder F4 Patienten mit schwarzer Hautfarbe Patienten mit IL28b-non-CC-GT und/oder bei früherem Nichtansprechen auf Peginterferon und Ribavirin Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA liegt für die Therapie Sofosbuvir und Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für therapienaive Patienten mit dem Genotyp 2 gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Seite 12 von 29

13 Genotyp 3, therapienaiv mit Krankheitszeichen und / oder Fibrose aber ohne Leberzirrhose Sofosbuvir + Daclatasvir über 12 Wochen In der Phase III-Studie ALLY-3-Studie, wurde eine hohe Effektivität der Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir sogar ohne die Gabe von Ribavirin und unter Verkürzung der Therapiedauer von 24 auf 12 Wochen bestätigte (SVR 97 % und 94 % bei Erst- bzw. Re-Therapie [Nelson DR, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology. 2015, Apr;61(4): ]. Da es auf Grundlage der ALLY-3-Studie lediglich zu einer Zulassungsänderung in Form einer Therapieverkürzung von 24 Wochen auf 12 Wochen bei dem vorliegenden Patientenklientel kam, wird eine neue Zusatznutzenbewertung durch den G-BA nicht stattfinden. Dieser stellte für die Therapie mit Sofosbuvir, Daclastasvir und Ribavirin im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) keinen belegten Zusatznutzen fest. Diese Bewertung geschah allerdings ohne Berücksichtigung der Ergebnisse der ALLY-3-Studie und vor dem Hintergrund der Zulassung für 24 Wochen. Trotz fehlender Zusatznutzenbewertung sieht die Redaktion daher auch unter Berücksichtigung der Kosten die Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir über 12 Wochen bei dem vorliegenden Patientenklientel als Mittel der ersten Wahl an. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen Laut G-BA findet sich im Vergleich zur einer gleich langen, dualen Therapie aus Peginterferon alfa und Ribavirin bei therapienaiven und therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Genotyp 3 Infektion ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für die Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin. Therapieschema der dritten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir + Ribavirin über 24 Wochen Der G-BA sieht zwar für die Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir und Ribavirin im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin keinen belegten Zusatznutzen, dennoch kann das Therapieschema als Mittel der zweiten Wahl empfohlen werden. Die Bewertung des G-BA erfolgt mangels Datengrundlagen. So finden sich keine vergleichenden Studien. So war selbst die zur Zulassung führende Studie ELECTRON 2 nicht vergleichend und ging nur über 12 Wochen. Seite 13 von 29

14 Therapiealternative mit PEG-Interferon: Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 / 24 Wochen Laut Fachinformation von Sovaldi besteht eine Zulassung für Patienten mit HCV vom Genotyp 3 über 12 Wochen bzw. über 24 Wochen bei Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien assoziiert waren (z. B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin) Bislang galt laut dem G-BA (Beschluss vom ), dass ein Zusatznutzen des Therapieschemas Sofosbuvir und Peginterferon alfa und Ribavirin gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin aus Mangel an Daten nicht belegt ist. Inzwischen liegen mit der sog. BOSON Studie (eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte, offene Phase III- Studie mit 592 Patienten) Daten vor, nach denen bei therapienaiven Patienten ohne Leberzirrhose ( N= 213) eine SVR 12 Rate nach 12 wöchiger Behandlung von 96 % im Vergleich zu 90 % unter Ribavirin plus Sofosbuvir für 24 Wochen vorlag. Die vom G-BA angeführte Vergleichstherapie mit Peginterferon alfa plus Ribavirin ist wegen Wirkschwäche kein Standard mehr. In der 12-wöchigen Behandlungsphase im Interferon-haltigen Arm zeigte sich eine gute Verträglichkeit für Interferon. [Foster GR et al. BOSON Study Group. Efficacy of Sofosbuvir Plus Ribavirin With or Without Peginterferon-alfa in Patients With HCV Genotype 3 Infection and Treatment-Experienced Patients with Cirrhosis and HCV Genotype 2 Infection. Gastroenterology Aug 3. pii: S (15) doi: /j.gastro ] Genotyp 4, therapienaiv mit Krankheitszeichen und/ohne Fibrose aber ohne Leberzirrhose Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Ribavirin über 12 Wochen Der G-BA sieht mit Beschluss vom einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen des Therapieschemas Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir und Ribavirin für 12 Wochen im Vergleich zu einer dualen Therapie aus Peginterferon alfa und Ribavirin. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir über 12 Wochen Der G-BA sieht hier einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen im Vergleich zu einer dualen Therapie aus Peginterferon alfa und Ribavirin über 24 Wochen. Seite 14 von 29

15 Therapiealternative mit PEG-Interferon Daclatasvir + Ribavirin + Peginterferon alfa über 24 Wochen Der G-BA sieht für diese Kombination einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Gegenüber den Therapieempfehlungen der ersten und zweiten Wahl sind für dieses Therapieschema die höheren Kosten aufgrund der langen Therapiedauer und die hohe Rate an Nebenwirkungen zu beachten Therapienaive Patienten mit klinisch kompensierter Leberzirrhose (maximal Child-Stadium A) Genotyp 1a, therapienaiv mit klinisch kompensierter Leberzirrhose (maximal Child-Stadium A) Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin über 24 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA (Beschluss vom ) liegt für die Therapie Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir und Dasabuvir und Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für therapienaive Patienten ohne Zirrhose mit dem Genotyp 1a gegenüber einer Therapie mit einer Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen Bei Patienten mit einem geringen Risiko einer klinischen Krankheitsprogression, die nachfolgend Optionen für eine Wiederbehandlung haben, kann die Therapiedauer auf 12 Wochen reduziert werden. Der G-BA sieht hier im Vergleich zu einer dualen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin über 24 Wochen einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Keine Berücksichtigung im G-BA-Votum finden die Daten zu einer nur 12 wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir und / oder Ribavirin. Diese zeigte in einer gepoolten Analyse aus RCTs mit und ohne Ribavirin ähnliche SVR-Raten wie die 24-wöchige Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir [Reddy KR et al., Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: An integrated safety and efficacy analysis. Hepatology Apr 4.] Seite 15 von 29

16 Genotyp 1b, therapienaiv mit klinisch kompensierter Leberzirrhose (maximal Child-Stadium A) Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin über 12 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA (Beschluss vom ) liegt für die Therapie Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir und Dasabuvir und Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für therapienaive Patienten ohne Zirrhose mit dem Genotyp 1b gegenüber einer Therapie mit einer Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen Bei Patienten mit einem geringen Risiko einer klinischen Krankheitsprogression, die nachfolgend Optionen für eine Wiederbehandlung haben, kann die Therapiedauer auf 12 Wochen reduziert werden. Der G-BA sieht hier im Vergleich zu einer dualen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin über 24 Wochen einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Keine Berücksichtigung im G-BA-Votum finden die Daten zu einer nur 12 - wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir und / oder Ribavirin. Diese zeigte in einer gepoolten Analyse aus RCTs mit und ohne Ribavirin ähnliche SVR-Raten wie die 24-wöchige Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir [Reddy KR et al., Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: An integrated safety and efficacy analysis. Hepatology Apr 4.] Genotyp 2, therapienaiv mit klinisch kompensierter Leberzirrhose Sofosbuvir + Ribavirin über 12 Wochen / 24 Wochen 24 Wochen Therapiedauer bei: hoher Viruslast Leberfibrosegrad F3 oder F4 Patienten mit schwarzer Hautfarbe Patienten mit IL28b-non-CC-GT und/oder bei früherem Nichtansprechen auf Peginterferon und Ribavirin Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA liegt für die Therapie Sofosbuvir und Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für therapienaive Patienten mit dem Genotyp 2 gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Seite 16 von 29

17 Genotyp 3, therapienaiv mit klinisch kompensierter Leberzirrhose Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen Laut G-BA findet sich im Vergleich zur einer gleich langen, dualen Therapie aus Peginterferon alfa und Ribavirin bei therapienaiven und therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Genotyp 3 Infektion ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für die Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir + Ribavirin über 24 Wochen Der G-BA sieht zwar für die Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir und Ribavirin im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin keinen belegten Zusatznutzen, dennoch kann das Therapieschema als Mittel der zweiten Wahl empfohlen werden. Die Bewertung des G-BA erfolgt mangels Datengrundlagen, da sich keine vergleichenden Studien finden. So war selbst die zur Zulassung führende Studie ELECTRON 2 nicht vergleichend und ging nur über 12 Wochen. Therapieschema der dritten Wahl: Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin über 24 Wochen In der Phase III-Studie ALLY-3-Studie, wurde eine hohe Effektivität der Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir sogar ohne die Gabe von Ribavirin und unter Verkürzung der Therapiedauer von 24 auf 12 Wochen bestätigte (SVR 97 % und 94 % bei Erst- bzw. Re-Therapie [Nelson DR, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology. 2015, Apr;61(4): ]. Da es auf Grundlage der ALLY-3-Studie lediglich zu einer Zulassungsänderung in Form einer Therapieverkürzung von 24 Wochen auf 12 Wochen beim Patientenklientel mit Genotyp 3 ohne Leberzirrhose kam, wird eine neue Zusatznutzenbewertung durch den G-BA nicht stattfinden. Dieser stellte für die Therapie mit Sofosbuvir, Daclastasvir und Ribavirin im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) keinen belegten Zusatznutzen fest. Diese Bewertung geschah allerdings ohne Berücksichtigung der Ergebnisse der ALLY-3-Studie und vor dem Hintergrund der Zulassung für 24 Wochen. Trotz fehlender Zusatznutzenbewertung sieht die Redaktion daher auch unter Berücksichtigung der Kosten die Therapie mit Sofosbuvir, Daclatasvir und Ribavirin über 24 Wochen bei dem m vorliegenden Patientenklientel als Mittel der dritten Wahl an. Seite 17 von 29

18 Therapiealternative mit PEG-Interferon: Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen/24 Wochen Laut Fachinformation von Sovaldi besteht eine Zulassung für Patienten mit HCV vom Genotyp 3 über 12 Wochen bzw. über 24 Wochen bei Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien assoziiert waren (z. B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin). Bislang galt laut dem G-BA (Beschluss vom ), dass ein Zusatznutzen des Therapieschemas Sofosbuvir, Peginterferon und Ribavirin gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin aus Mangel an Daten nicht belegt ist. Inzwischen liegen mit der sog. BOSON Studie ( eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte, offene Phase III- Studie mit 592 Patienten) Daten vor nach denen bei therapienaiven Patienten mit Leberzirrhose ( N= 66) eine SVR 12 Rate nach 12 wöchiger Behandlung von 96 % im Vergleich zu 90 % unter Ribavirin plus Sofosbuvir für 24 Wochen vorlag. Die vom G-BA angeführte Vergleichstherapie mit Peginterferon alfa plus Ribavirin ist wegen Wirkschwäche kein Standard mehr. In der 12-wöchigen Behandlungsphase im Interferon-haltigen Arm zeigte sich eine gute Verträglichkeit für Interferon. [Foster GR et al. BOSON Study Group. Efficacy of Sofosbuvir Plus Ribavirin With or Without Peginterferon-alfa in Patients With HCV Genotype 3 Infection and Treatment-Experienced Patients with Cirrhosis and HCV Genotype 2 Infection. Gastroenterology Aug 3. pii: S (15) doi: /j.gastro ] Genotyp 4, therapienaiv mit klinisch kompensierter Leberzirrhose Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen Bei Patienten mit einem geringen Risiko einer klinischen Krankheitsprogression, die nachfolgend Optionen für eine Wiederbehandlung haben, kann die Therapiedauer auf 12 Wochen reduziert werden. Laut G-BA liegt für therapienaive und therapieerfahrene Patienten unabhängig vom Vorliegen einer kompensierten Leberzirrhose für Sofosbuvir / Ledipasvir im Vergleich zur dualen Therapie mit Peginterferon und Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor. Seite 18 von 29

19 4.2. Vortherapierte Patienten (Relaps / insuffizientes / fehlendes Ansprechen) Vortherapierte Patienten ohne Fibrose und Krankheitszeichen In dieser Patientengruppe besteht über alle Genotypen hinweg aktuell keine Therapiedringlichkeit Vortherapierte Patienten mit Krankheitszeichen und/oder Fibrose ohne Leberzirrhose Liegt eine Dringlichkeit zur medikamentösen Therapie wie bereits dargestellt vor, liegen je nach Genotyp nachfolgende Therapieoptionen vor. Die Einteilung der Therapieschemata nach erster, zweiter und dritter Wahl, erfolgt hierbei bei als gleichwertig anzusehenden Therapieschemata unter Beachtung der entstehenden Kosten Genotyp 1a, vortherapierte Patienten mit Krankheitszeichen und/oder Fibrose aber ohne Leberzirrhose Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin für 12 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA (Beschluss vom ) liegt für die Therapie Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für vortherapierte Patienten ohne Zirrhose mit dem Genotyp 1a gegenüber einer Therapie mit einer Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin und einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) vor. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen Bei vorbehandelten Patienten mit ungewissen nachfolgenden Optionen für eine Wiederbehandlung, ist eine Therapiedauer 24 Wochen in Betracht zu ziehen. Hier sieht der G-BA im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon alfa + Proteaseninhibitor Boceprevir oder Telaprevir einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Seite 19 von 29

20 Therapieschema der dritten Wahl: Simeprevir + Sofosbuvir über 12 Wochen Für die zugelassene Kombination aus Simeprevir und Sofosbuvir für 12 Wochen liegt aufgrund der zeitnahen Zulassung der beiden Einzelpräparate keine Nutzenbewertung für die Kombination durch den G-BA vor. Die Wirksamkeit der Einzelsubstanzen ist in den Zulassungsstudien belegt, weshalb dies aus Sicht der Redaktion auch für die Kombination angenommen werden kann. Cave: Sicherheitshinweis des BfArM vom zur Kombination von Simeprevir und Sofosbuvir: Risiko von schweren Herzrhythmusstörungen bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron Genotyp 1b, vortherapierte Patienten mit Krankheitszeichen und/oder Fibrose aber ohne Leberzirrhose Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir über 12 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA (Beschluss vom ) liegt für die Therapie Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir und Dasabuvir ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für therapieerfahrene Patienten ohne Zirrhose mit dem Genotyp 1b gegenüber einer Therapie mit einer Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin und einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) vor. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen Bei vorbehandelten Patienten mit ungewissen nachfolgenden Optionen für eine Wiederbehandlung, ist eine Therapiedauer 24 Wochen in Betracht zu ziehen. Hier sieht der G-BA im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon alfa und einem Proteaseninhibitor Boceprevir oder Telaprevir einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Seite 20 von 29

21 Therapieschema der dritten Wahl: Simeprevir + Sofosbuvir über 12 Wochen Für die zugelassene Kombination aus Simeprevir und Sofosbuvir für 12 Wochen liegt aufgrund der zeitnahen Zulassung der beiden Einzelpräparate keine Nutzenbewertung für die Kombination durch den G-BA vor. Die Wirksamkeit der Einzelsubstanzen ist in den Zulassungsstudien belegt, weshalb dies aus Sicht der Redaktion auch für die Kombination angenommen werden kann. Cave: Sicherheitshinweis des BfArM vom zur Kombination von Simeprevir und Sofosbuvir: Risiko von schweren Herzrhythmusstörungen bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron Genotyp 2, vortherapierte Patienten mit Krankheitszeichen und/oder Fibrose aber ohne Leberzirrhose Sofosbuvir + Ribavirin über 12 / 24 Wochen 24 Wochen Therapiedauer bei: hoher Viruslast Leberfibrosegrad F3 oder F4 Patienten mit schwarzer Hautfarbe Patienten mit IL28b-non-CC-GT und/oder bei früherem Nichtansprechen auf Peginterferon und Ribavirin Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA liegt in der Therapie von Sofosbuvir und Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für vortherapierte Patienten mit dem Genotyp 2 gegenüber der Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin vor Genotyp 3, vortherapierte Patienten mit Krankheitszeichen und/oder Fibrose aber ohne Leberzirrhose Sofosbuvir + Daclatasvir über 12 Wochen In der Phase III-Studie ALLY-3-Studie, wurde eine hohe Effektivität der Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir sogar ohne die Gabe von Ribavirin und unter Verkürzung der Therapiedauer von 24 auf 12 Wochen bestätigte (SVR 97 % und 94 % bei Erst- bzw. Re-Therapie [Nelson DR, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology. 2015, Apr;61(4): ]. Seite 21 von 29

22 Da es auf Grundlage der ALLY-3-Studie lediglich zu einer Zulassungsänderung in Form einer Therapieverkürzung von 24 Wochen auf 12 Wochen bei dem vorliegenden Patientenklientel kam, wird eine neue Zusatznutzenbewertung durch den G-BA nicht stattfinden. Dieser stellte für die Therapie mit Sofosbuvir, Daclastasvir und Ribavirin im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) keinen belegten Zusatznutzen fest. Diese Bewertung geschah allerdings ohne Berücksichtigung der Ergebnisse der ALLY-3-Studie und vor dem Hintergrund der Zulassung für 24 Wochen. Trotz fehlender Zusatznutzenbewertung sieht die Redaktion daher auch unter Berücksichtigung der Kosten die Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir über 12 Wochen bei dem vorliegenden Patientenklientel als Mittel der ersten Wahl an. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA liegt für die Gabe von Sofosbuvir und Ribavirin ein geringer Zusatznutzen für vortherapierte Patienten mit dem Genotyp 3 gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Therapieschema der dritten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir + Ribavirin über 24 Wochen Der G-BA sieht zwar für die Therapie mit Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin keinen belegten Zusatznutzen, dennoch kann das Therapieschema als Mittel der zweiten Wahl empfohlen werden. Die Bewertung des G-BA erfolgt mangels Datengrundlagen. So finden sich keine vergleichenden Studien. So war selbst die zur Zulassung führende Studie ELECTRON 2 nicht vergleichend und ging nur über 12 Wochen. Therapiealternative mit PEG-Interferon: Sofosbuvir + Peginterferon alfa +Ribavirin über 12 Wochen / 24 Wochen Laut Fachinformation von Sovaldi besteht eine Zulassung für Patienten mit HCV vom Genotyp 3 über 12 Wochen bzw. über 24 Wochen bei Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien assoziiert waren (z. B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin) Bislang galt laut dem G-BA (Beschluss vom ), dass ein Zusatznutzen des Therapieschema Sofosbuvir, Peginterferon und Ribavirin gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin aus Mangel an Daten nicht belegt ist. Inzwischen liegen mit der sog. BOSON Studie (eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte, offene Phase III- Studie mit 592 Patienten) Daten vor, nach denen bei therapieerfahrenen Patienten ohne Leberzirrhose ( N= 160) eine SVR 12 Rate nach 12 wöchiger Behandlung von 94 % im Vergleich zu 82 % unter Ribavirin plus Sofosbuvir für 24 Wochen vorlag. Die vom G-BA angeführte Vergleichstherapie mit Peginterferon alfa plus Ribavirin ist wegen Wirkschwäche kein Standard mehr. In der 12-wöchigen Behandlungsphase im Interferonhaltigen Arm zeigte sich eine gute Verträglichkeit für Interferon. Seite 22 von 29

23 [Foster GR et al. BOSON Study Group. Efficacy of Sofosbuvir Plus Ribavirin With or Without Peginterferon-alfa in Patients With HCV Genotype 3 Infection and Treatment-Experienced Patients with Cirrhosis and HCV Genotype 2 Infection. Gastroenterology Aug 3. pii: S (15) doi: /j.gastro ] Genotyp 4, vortherapierte Patienten mit Krankheitszeichen und/oder Fibrose aber ohne Leberzirrhose Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Ribavirin über 12 Wochen Der G-BA sieht für die Kombination aus Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir und Ribavirin einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen im Vergleich zu einer dualen Therapie aus Peginterferon alfa und Ribavirin. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen Bei vorbehandelten Patienten mit ungewissen nachfolgenden Optionen für eine Wiederbehandlung, ist eine Therapiedauer 24 Wochen in Betracht zu ziehen. Der G-BA sieht für die Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen im Vergleich zu einer dualen Therapie aus Peginterferon alfa und Ribavirin Vortherapierte Patienten mit klinisch kompensierter Leberzirrhose (maximal Child-Stadium A) Genotyp 1a, vortherapierte Patienten mit klinisch kompensierter Leberzirrhose (maximal Child-Stadium A) Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin über 24 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA (Beschluss vom ) liegt für die Therapie Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für vortherapierte Patienten mit Zirrhose mit dem Genotyp 1a gegenüber einer Therapie mit einer Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin und einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) vor. Seite 23 von 29

24 Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 24 Wochen Der G-BA sieht hier einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen einer 24-wöchigen Therapie von Sofosbuvir und Ledipasvir und Ribavirin gegenüber der Best-Supportive-Care Genotyp 1b, vortherapierte Patienten mit klinisch kompensierter Leberzirrhose (maximal Child-Stadium A) Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin über 12 Wochen Die Fixkombination ist in den USA mittlerweile nicht nur bei schwerer, sondern auch bei mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh B und C) kontraindiziert. Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA (Beschluss vom ) liegt für die Therapie Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir und Dasabuvir ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für therapieerfahrene Patienten mit Zirrhose mit dem Genotyp 1b gegenüber einer Therapie mit einer Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin und einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) vor. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 24 Wochen Der G-BA sieht hier einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen einer 24-wöchigen Therapie von Sofosbuvir und Ledipasvir und Ribavirin gegenüber der Best-Supportive-Care Genotyp 2, vortherapierte Patienten mit klinisch kompensierter Leberzirrhose Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA liegt in der Therapie von Sofosbuvir und Ribavirin ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für vortherapierte Patienten mit dem Genotyp 2 gegenüber der Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Seite 24 von 29

25 Genotyp 3, vortherapierte Patienten mit klinisch kompensierter Leberzirrhose Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen Allerdings liegt die SVR Rate in Studie bei Zirrhosepatienten auch in der 24-wöchigen Behandlung nur bei ca. 60 %. Laut der frühen Nutzenbewertung des G-BA liegt für die Gabe von Sofosbuvir und Ribavirin ein geringer Zusatznutzen für vortherapierte Patienten mit dem Genotyp 3 gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Therapieschema der zweiten Wahl: Sofosbuvir / Ledipasvir + Ribavirin über 24 Wochen Der G-BA sieht zwar für die Therapie mit Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin keinen belegten Zusatznutzen, dennoch kann das Therapieschema als Mittel der zweiten Wahl empfohlen werden. Die Bewertung des G-BA erfolgt mangels Datengrundlagen, da sich keine vergleichenden Studien finden. So war selbst die zur Zulassung führende Studie ELECTRON 2 nicht vergleichend und ging nur über 12 Wochen. Therapieschema der dritten Wahl: Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin über 24 Wochen In der Phase III-Studie ALLY-3-Studie, wurde eine hohe Effektivität der Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir sogar ohne die Gabe von Ribavirin und unter Verkürzung der Therapiedauer von 24 auf 12 Wochen bestätigt (SVR 97 % und 94 % bei Erst- bzw. Re-Therapie [Nelson DR, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology. 2015, Apr;61(4): ]. Da es auf Grundlage der ALLY-3-Studie lediglich zu einer Zulassungsänderung in Form einer Therapieverkürzung von 24 Wochen auf 12 Wochen beim Patientenklientel mit Genotyp 3 ohne Leberzirrhose kam, wird eine neue Zusatznutzenbewertung durch den G-BA nicht stattfinden. Dieser stellte für die Therapie mit Sofosbuvir, Daclastasvir und Ribavirin im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) keinen belegten Zusatznutzen fest. Diese Bewertung geschah allerdings ohne Berücksichtigung der Ergebnisse der ALLY-3-Studie und vor dem Hintergrund der Zulassung für 24 Wochen. Trotz fehlender Zusatznutzenbewertung sieht die Redaktion daher auch unter Berücksichtigung der Kosten die Therapie mit Sofosbuvir, Daclatasvir und Ribavirin über 24 Wochen bei dem m vorliegenden Patientenklientel als Mittel der dritten Wahl an. Seite 25 von 29

26 Therapiealternative mit PEG-Interferon: Sofosbuvir + Peginterferon + Ribavirin über 12 Wochen / 24 Wochen Laut Fachinformation von Sovaldi besteht eine Zulassung für Patienten mit HCV vom Genotyp 3 über 12 Wochen bzw. über 24 Wochen bei Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien assoziiert waren (z. B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin) Bislang galt laut dem (G-BA Beschluss vom ), dass ein Zusatznutzen des Therapieschemas Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin gegenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin aus Mangel an Daten nicht belegt ist. Inzwischen liegen mit der sog. BOSON Studie ( eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte, offene Phase III- Studie mit 592 Patienten) Daten vor, nach denen bei therapieerfahrenen Patienten mit HCV Genotyp 3 und Leberzirrhose ( N= 105) eine SVR 12 Rate nach 12 wöchiger Behandlung von 86 % im Vergleich zu 77 % unter Ribavirin plus Sofosbuvir für 24 Wochen vorlag. Die vom G-BA angeführte Vergleichstherapie mit Peginterferon alfa plus Ribavirin ist wegen Wirkschwäche kein Standard mehr. In der 12-wöchigen Behandlungsphase im Interferon-haltigen Arm zeigte sich eine gute Verträglichkeit für Interferon. [Foster GR et al. BOSON Study Group. Efficacy of Sofosbuvir Plus Ribavirin With or Without Peginterferon-alfa in Patients With HCV Genotype 3 Infection and Treatment-Experienced Patients with Cirrhosis and HCV Genotype 2 Infection. Gastroenterology Aug 3. pii: S (15) doi: /j.gastro ] Genotyp 4, vortherapierte Patienten mit klinisch kompensierter Leberzirrhose Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 24 Wochen Laut G-BA sieht für vortherapierte Patienten mit dem Genotyp 4 für Sofosbuvir und Ledipasvir einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gebenüber einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Seite 26 von 29

27 Übersicht über die konsentierten Therapieschemata Genotyp 1a Ohne Hinweis auf Fibrose und Krankheitszeichen Therapienaive Patienten Vortherapierte Patienten keine Therapiedringlichkeit, regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen keine Therapiedringlichkeit, regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen Mit Fibrose und / oder Krankheitszeichen aber ohne Zirrhose 1. Sofosbuvir / Ledipasvir über 8 Wochen bei einer Viruslast < UI/ml Sofosbuvir / Ledipasvir über 12 Wochen bei einer Viruslast > UI/ml* 2. Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin für 12 Wochen Sofosbuvir + Ribavirin + Peginterferon alfa über 12 Wochen 1. Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin für 12 Wochen 2. Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen 3. Sofosbuvir + Simeprevir über 12 Wochen Mit kompensierter Zirrhose 1. Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin für 24 Wochen 2. Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen 1. Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin für 24 Wochen 2. Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin 24 Wochen *Bei einer Therapie über 12 Wochen, ist die Kombination Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir + Dasbuvir + Ribavirin über 12 Wochen kostengünstiger und daher ebenfalls als Therapieschema erster Wahl anzusehen. Zu beachten ist, dass dieses Schema die Einnahme von 9 Tabletten pro Tag erfordert. Seite 27 von 29

28 Genotyp 1b Ohne Hinweis auf Fibrose und Therapienaive Patienten Vortherapierte Patienten Krankheitszeichen keine Therapiedringlichkeit, regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen keine Therapiedringlichkeit, regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen Mit Fibrose und / oder Krankheitszeichen aber ohne Zirrhose 1. Sofosbuvir / Ledipasvir über 8 Wochen bei einer Viruslast < UI/ml Sofosbuvir / Ledipasvir über 12 Wochen bei einer Viruslast > UI/ml* 2. Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir für 12 Wochen Sofosbuvir + Ribavirin + Peginterferon alfa über 12 Wochen 1. Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir für 12 Wochen 2. Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen Sofosbuvir + Simeprevir über 12 Wochen Mit kompensierter Zirrhose 1. Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin für 12 Wochen 2. Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen 1. Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin für 12 Wochen 2. Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 24 Wochen *Bei einer Therapie über 12 Wochen, ist die Kombination Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir + Dasbuvir + Ribavirin über 12 Wochen kostengünstiger und daher ebenfalls als Therapieschema erster Wahl anzusehen. Zu beachten ist, dass dieses Schema die Einnahme von 9 Tabletten pro Tag erfordert. Genotyp 2 Therapienaive Patienten Vortherapierte Patienten Ohne Hinweis auf Fibrose und Krankheitszeichen keine Therapiedringlichkeit, regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen Mit Fibrose und / oder Krankheitszeichen aber ohne Zirrhose 1. Sofosbuvir + Ribavirin über 12 / 24* Wochen Mit kompensierter Zirrhose 1. Sofosbuvir + Ribavirin über 12 / 24* Wochen 1. Sofosbuvir + Ribavirin über 12 / 24** Wochen 1. Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen **24 Wochen bei: hoher Viruslast / Leberfibrosegrad F3 oder F4 / Patienten mit schwarzer Hautfarbe / Patienten mit IL28b-non-CC-GT und/oder bei früherem Nichtansprechen auf Peginterferon und Ribavirin Seite 28 von 29

29 Genotyp 3 Therapienaive Patienten Vortherapierte Patienten Ohne Hinweis auf Fibrose und Krankheitszeichen keine Therapiedringlichkeit, regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen keine Therapiedringlichkeit, regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen Mit Fibrose und / oder Krankheitszeichen aber ohne Zirrhose Mit kompensierter Zirrhose 1. Sofosbuvir +Daclatasvir über 12 Wochen 1. Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen 2. Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen 2. Sofosbuvir / Ledipasvir + Ribavirin über 24 Wochen 3. Sofosbuvir / Ledipasvir + Ribavirin über 24 Wochen 3. Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin über 24 Wochen Sofosbuvir + Ribavirin + Peginterferon alfa über 12 / 24 Wochen Sofosbuvir + Ribavirin + Peginterferon alfa über 12 / 24 Wochen 1. Sofosbuvir + Daclatasvir über 12 Wochen 1. Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen 2. Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen 2. Sofosbuvir / Ledipasvir + Ribavirin über 24 Wochen 3. Sofosbuvir / Ledipasvir + Ribavirin über 24 Wochen 3. Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin über 24 Wochen Sofosbuvir + Ribavirin + Peginterferon alfa über 12 / 24 Wochen Sofosbuvir + Ribavirin + Peginterferon alfa über 12 / 24 Wochen Genotyp 4 Therapienaive Patienten Ohne Hinweis auf Fibrose und Krankheitszeichen keine Therapiedringlichkeit, regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen Mit Fibrose und / oder Krankheitszeichen aber ohne Zirrhose 1. Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Ribavirin über 12 Wochen 2. Sofosbuvir / Ledipasvir über 12 Wochen Mit kompensierter Zirrhose 1. Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen 3. Daclastasvir + Ribavirin + Peginterferon alfa über 24 Wochen Vortherapierte Patienten keine Therapiedringlichkeit, regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen 1. Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Ribavirin über 12 Wochen 2. Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 12 / 24 Wochen 1. Sofosbuvir / Ledipasvir +/- Ribavirin über 24 Wochen Seite 29 von 29