Das Spektrum der chronischen Hepatitis

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1 Das Spektrum der chronischen Hepatitis AUTO IMMUN Typ 1 Typ 2 Typ 3 PBC METABOLISCH Wilson, CESD metabolisches Syndrom CHRONISCHE HEPATITIS TOXISCH Medikamente ETOH VIRAL HBV HCV HDV HEV

2 Die HCV Revolution Nov. 2011

3 HEPATITIS C Diagnose anti-hcv (2. oder 3.Generation) HCV-RNA (falls anti-hcv neg.) Therapieentscheidung HCV-RNA Genotypen Quantifizierung der HCV-RNA Therapieüberwachung Transaminasen, HCV-RNA

4 HCV Naturgeschichte der Hepatitis C Virus infektion 50-80% 20-50% chronische Hepatitis Spontanheilung 1%/a Faktoren die Progression beeinflussen: Alkohol Übergewicht Männliches Geschlecht Alter Dekompensation Zirrhose 3-5%/a 1-2%/a HCC Jahre

5 HCV Infection: ExtrahepatischeManifestationen Hematologic Mixed cryoglobulinemia Aplastic anemia Thrombocytopenia Non-Hodgkin s β-cell lymphoma Dermatologic Porphyria cutanea tarda Lichen planus Cutaneous necrotizing vasculitis Renal Glomerulonephritis Nephrotic syndrome Endocrine Anti-thyroid antibodies Diabetes mellitus Salivary Sialadenitis Ocular Corneal ulcer Uveitis Vascular Necrotizing vasculitis Polyarteritis nodosa Neuromuscular Weakness/myalgia Peripheral neuropathy Arthritis/arthralgia Autoimmune Phenomena CREST syndrome Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.

6 Formen der chronischen Hepatitis C alle anti HCV+ GPT HCV- RNA HBsAg anti-hiv Abgeheilte HC normal neg - - Carrier??? normal pos - - Chronische HC normal bis erhöht pos - - Koinfektion erhöht pos pos/neg pos/neg

7 Was braucht man zur Indikationsstellung zur Therapie bei Hepatitis C (laut Hauptverband) HCV Viruslast, HCV Genotyp Fibrosegrad (Genehmigung nur für F 2) Sonographie der Leber

8 HISTOLOGISCHE STADIEN (METAVIR) F 0 NO FIBROSIS F 1 PORTAL FIBROSIS F 2 FEW SEPTA F 3 NUMEROUS SEPTA F 4 CIRRHOSIS HISTORISCH!! Menghini, Gastroenterology 1958

9 Nicht-invasive Fibrosemarker FIB-4 APRI FibroTest HepaScore FibroMeter ELF Fibroskan } kommerziell, teuer, nicht notwendig

10 Fibroskan

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12 APRI und FIB4 zum Fibrose Staging FIB4 Alter (a) x GOT (IU/L) Thrombo (10 9 /L) x GPT (IU/L) Cut off F4 > 3.25 AST to Platelet Ratio Index (APRI) GOT aktuell/got oberer Normalwert Thrombo(10 9 /L) Cut off F4 > 1

13 HCV Life Cycle and DAA Targets Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating Transport and release (+) RNA LD ER lumen LD Virion assembly Translation and NS3/4 protease polyprotein inhibitors processing ER lumen Membranous web LD RNA replication NS5B polymerase inhibitors Nucleoside/nucleotide Nonnucleoside NS5A* inhibitors *Role in HCV life cycle not well defined Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

14 In ÖsterreichzugelasseneDAA zurtherapie derchronischenhepatitis C 12/2013 Sofosbuvir (SOVALDI )*, dzt. gelbebox 5/2014 Simeprevir(OLYSIO ) 8/2014 Daclatasvir (DAKLINZA ) 12/2014 Sofosbuvir/Ledipasvir(HARVONI ) 1/2015 Abbvie Combo ( Paritaprevir/r+Ombitasvir [VIEKIRAX ]+ Dasabuvir[EXVIERA ]) * Nur in Kombination mit Ribavirin oder anderen DAA

15 Die HCV Revolution Zulassung IFN/(RBV) freier Therapien in Österreich 12/2013 Sofosbuvir (SOVALDI )*, dzt. gelbe Box 5/2014 Simeprevir (OLYSIO ) 8/2014 Daclatasvir (DAKLINZA ) 12/2014 Sofosbuvir/Ledipasvir (HARVONI ) 1/2015 Abbvie Combo (VIEKIRAX +EXVIERA ) * Nur in Kombination mit Ribavirin oder anderen DAA September 2015

16 Von der KrankenkasserefundierteDAA zur Therapieder chronischenhepatitis C Nonnuc NS5B Hemmer PI + NS5A Hemmer NS5B Hemmer + NS5A Hemmer GT 1 GT 1, 4 Alle GT Ausnahme: Sovaldi+Daklinza für GT3, Sovaldi+Ribavirin für GT2

17 Heilungsraten bei GT1 mit in Österreich zugelassenen Therapien ohne RBV mit RBV Nach Afdahl,Kowdley, Zeuzem,Feld,Ferenci,Poordad alle NEJM 2014, Andreone Gastroenterology 2014

18 Sofosbuvir/Ledipasvir/Ribavirin in decompensated cirrhosis and post LTX Charlton et al, Gastroenterology 2015

19 Vergleich der zugelassenen Therapien Beide Therapien sehr effektiv mit Anspechraten von % SOF/LDV Abbvie 3D Genotyp Pangenotypisch* Genotyp 1 und 4 F0-F3 Ja(8-12 Wochen) Ja(12 Wochen) Ribavirin notwendig? Bei Nonrespondern Bei GT1a F4 Child A Ja(12-24 Wochen) Ja(24 Wochen) F4 Child B/C Ja(12-24 Wochen) Nein!! Nierenversagen Vorsicht! Ja?? St.p. LTX ja Ja(F0-F2) PREIS???? * Schwäche bei Gt 3a

20 UNGEKLÄRTE FRAGEN Notwendige Therapiedauer (8-24 Wochen) Welcher Patient braucht Ribavirin(ist für Nebenwirkungen verantwortlich Was bringt die Therapie

21 Transplant freies Überleben F0 - F2 Warten? PEG/RBV/PI? F3 / F4 Priorität!!! Viele vertragen kein IFN 719 patients treated between 1987 and with cirrhosis at baseline Mean follow up 7.6 years ( years) 553 SVR, 166 NR Rutter et al, APT 2015

22 Sofosbuvir/Ledipasvir bei dekompensierter Zirrhose Verbesserung des MELD Score Flamm et al, AASLD 2014

23 Wichtige nichtmedikamentöse Interventionen bei Nonrespondern Lebensstilmodifikation Alkoholabusus - stop Marihuana - stop Übergewicht/Diabetes Diät, Bewegung Kaffee mehr trinken! HCC Screening

24 HEPATITIS B akute Hepatitis B» anti-hbc IgM,» Serokonversion HBsAg / anti-hbs chronische Hepatitis B» HBsAg, HBeAg, anti-hbe, Transaminasen Diagnose:» 6-monatige Beobachtung Therapieentscheidung und -überwachung:» HBV-DNA quantitativ, Transaminasen Impfung?» anti-hbs

25 Naturgeschichte der Hepatitis B Virus Infektion HBsAg Elimination akute Hepatitis 45% ikterisch 50% anikterisch <1% fulminant <5% <1%/a HBsAg Carrier 10-15% /a? HBV chronische Hepatitis? Zirrhose? HCC Jahre

26 Formen der chronischenhepatitis B alle HBsAg +! GPT HBeAg antihbe anti-δ HBsAg Carrier normal neg pos neg HBeAg+ CHB erhöht pos neg neg antihbe+ CHB erhöht neg pos neg Hep. D erhöht +/- +/- pos

27 Therapieziele bei chronischer Hepatitis B HBeAg Positiv HBeAg neg Anti-HBe HBV DNA < 10 5 Normale Transaminasen HBsAg neg Anti-HBs HBeAg Negativ Besserung der Histologie

28 Rolle der HBeAg Serokonversion bei chronischer Hepatitis B IFN unbehandelt kumulative 5 Jahresserokonversionsrate HBeAg antihbe 56.0% 28% HBsAg antihbs 11.6% 0% kumulative 5 Jahresüberlebensrate HBeAg neg 98% 100% HBeAg pos 78% 38% Niederau et al, NEJM 1996; 103 IFN-behandelte, 53 unbehandelte Pats.

29 HCC incidence rate by cohort entry (Taiwan cohort) Incidence/100,000 pyfu ,2 112,3 314,9 953,1 1149,5 < <10,000 10,000- <100, ,000- <1,000,000 >1,000,000 HBV DNA (copies/ml)

30 Therapieindikation bei chronischer Hepatitis B GPT normal oder max. 2fach erhöht GPT > 2 fache der Norm HBV DNA HBV DNA < 2000 IU > 2000 IU LBX < 2000 IU > 2000 IU Therapie keine Therapie, beobachten F0-F1 F2-F4 klinische Hinweise auf Zirrhose HBV-DNA pos.

31 Wann Interferon? Junge Patienten HBeAg positiv Keine (dekomp.) Zirrhose HBV-DNA (<2x10 5 IU/ml) Hohe ALT (> 2-5 x ULN) HAI>4 Keine Kontraindikationen HBV-Genotyp A,B PEG-IFN +/- Lamivudin: Loss of HBe-Antigen Patients (%) % 44% A n=90 B n=23 28% C n=39 25% D n=103 Janssen et al, Lancet 2005 Buster et al. Gastroenterology 2009

32 Therapie der Hepatitis B Verfügbare Substanzen Adefovir (ADV, Hepsera, 10mg/d) HISTORISCH! 1998 Lamivudin (LAM, Zeffix, 100mg/d) HISTORISCH! 1982 Interferon-alpha (IntronA, Roferon ) HISTORISCH! Peginterferon-alpha (Pegasys 180µg) Entecavir (ETV, Baraclude, 0.5mg/d) Telbivudin (LdT, Sebivo ) Tenovofir (TDV, Viread ) Nucleosidanaloga Nucleotidanalogon Interferon

33 NUC s: HBV DNA < Limit of detection Wochen: kein head to head 100 HBeAg positive HBeAg negative % PATIENTEN LAM ADV ETV LdT TDF EASL Treatment Guidelines., J Hep 2009

34 HBeAg und HBsAg Verlust Wochen: kein head to head 100 HBeAg loss HBsAg loss % PATIENTEN PegIFN 3 <1 LAM ADV <1 1.7 ETV <1 LdT TDF 3 Hoofnagle et al., Hepatology 2007, EASL Treatment Guidelines., J Hep 2009

35 Pros & Cons: PEG-IFN vs. NUC s Vorteile Nachteile Pegyliertes Interferon alfa Begrenzte (fixe) Dauer Fehlen von Resistenzen Höhere Raten ( 30%) von HBeAg und HBsAg Serokonversion Moderater antiviraler Effekt Schlechte Verträglichkeit Subcutane Anwendung Bei dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert Nucleoside/Nukleotide Potente antivirale Substanzen Gute Verträglichkeit Orale Anwendung Auch bei Leberzirrhose Unklare Therapiedauer Risiko der Resistenz Niedrigere Raten der HBeAg und HBsAg Serokonversion

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37 Therapie der Hepatitis D IFN und Nukleosidanaloga: nur bescheidene Wirkung NEUE HOFFNUNG: Farnesyltransferasehemmer (Koh et al, AASLD 2014) Myrcludex (Entry Inhibitor, Urban et al, AASLD 2014)

38 Risikogruppen für GT3 Infektion: Verzehr von rohen Schweinefleisch Jäger, Tierpfleger, Fleischhauer GT3 GT1

39 Hepatitis E bei Blutspendern Blutkonserven (SO England) wurden retrospektiv auf HEV RNA untersucht 79 Spender waren virämisch (Genotype 3 HEV; Prävalenz: 1/2848 Die meisten virämischen Spender waren anti-hev negativ zum Zeitpunkt der Spende 62 Konserven wurden verwendet, 18/43 (42%) der nachuntersuchten Empfänger wurden infiziert. Bei Immunosupprimierten verzögerte Klärung oder Chronizierung (bei 10). Hewitt et al, Lancet 2014

40 Chronische HEV bei Transplantierten GT 1 3.Welt Übertragung: Feco-oral GT3 Europa N.America Übertragung: Schweinefleisch Plischke et al- American Journal of Transplantation 2012; 12:

41 Zusammenfassung Therapie der chronischen Virushepatitis kann Morbidität und Mortalität verhindern Risikogruppen gzielt testen Impfen! Erhöhte Transaminasen (oder der GGTP) sind nicht notwendigerweise Indikatoren einer schwerwiegenden Erkrankung Der chronisch Leberkranke bedarf einer kompetenten Dauerbetreuung