Outline. Hepatitis C Virus Infektion: Epidemie im Wandel. Epidemiology worldwide and in Switzerland. The emerging epidemic in HIV-infected patients

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1 Outline Hepatitis C Virus Infektion: Epidemie im Wandel Andri Rauch, MD Department of Infectious Diseases Inselspital 3010 Bern Andri.rauch@insel.ch Epidemiology worldwide and in Switzerland The emerging epidemic in HIV-infected patients New developments: - Understanding genetics - Treatment - HCV Vaccine Toward eradication of HCV infection? BACKGROUND Distribution of HCV Genotypes 11 Genotypes: ~33% diversity > 50 subtypes: ~22% diversity Genetische Variabilität Genotyp 1a Genotyp 1b Mensch: HLA-B Hepatitis C Jeden Tag werden ca Virus-Varianten generiert! Genotyp 3A high replication rate: virions/day no proofreading system high genetic variability (quasispecies) Prasad et al. J Int Epidemiol 2007; Buk et al Liver Dis 1995; Zeuzem et al Hepatology 1996 A Rauch et al. Pharmacogenomics : In CH: 50,000 to 70,000 infected with the hepatitis C virus 0.7% to 1% of the population. Every year, 2,500 to 3,000 cases Only 60 to 90 cases are classified as acute hepatitis C 1

2 The HCV epidemic in HIV-infected MSM: An emerging epidemic HCV serology at study entry HCV incidence Risk factors for incident HCV infections in MSM Univariable analysis Multivariable analysis HR (95%CI) p-value ahr (95%CI) p-value Condom use Always Ref. Ref. Inconsistently/never 2.03 ( ) 2.09 ( ) Past history of syphilis <0.001 <0.001 No Ref. Ref. Yes 2.20 ( ) 2.11 ( ) HBV infection No Ref. Ref. Yes 1.39 ( ) 1.48 ( ) New developments in understanding genetics in HCV infection 2

3 P-Wert (-log10 Skala) Verlauf der Hepatitis C Virus (HCV) Infektion Genetische Prädiktoren und Hepatitis C: Candidate gene studies Akute HCV Infektion ~30% ~70% Immunantwort effektiv: Spontane Ausheilung Genetische Faktoren Immunantwort ineffektiv Chronische Hepatitis C CTLA4 Progression Leberfibrose 1a hydr. (ViD) Gene mit Polymorphismen, welche mit der spontanen Ausheilung der Hepatitis C assoziiert wurden. Rauch et al, Pharmacogenomics Rauch et al. Pharmacogenomics (in 10: press) Rauch et al. Tissue Antigens: Tissue Antigens 2006;69 Suppl 1: Candidate gene studies: Beschränkt auf einzelne Varianten z.b. HLA-Allele Analysen betreffen: <<1% der Gene nur bekannte Gene Genom-weite Studien: Erfassen Varianten im gesamten menschlichen Genom Bestimmung von ~ genetischen Varianten Repräsentativ für >95% der genetischen Variabilität Unabhängig von a priori Hypothesen Typisierung mit DNA chips Einfluss menschlicher genetischer Polymorphismen auf die spontane Ausheilung der HCV Infektion IL28B kodiert interferon-l3, ein potenter Genomweite Induktor Signifikanz von interferon-stimulierten Genen mit antiviraler Aktivität. IL28B Mechanismus: IL28B beeinflusst Interferon-Stimulierte Gene (ISGs) Assoziation sowohl mit spontaner als auch mit therapie-induzierter Ausheilung. Beispiel für den Nutzen von GWAS zur Entdeckung von neuen prognostischen und therapeutischen Ansätzen. Chromosomen A. Rauch et al., Gastroenterology. 138, 1338 (2010). A. Rauch et al., Eur. J Clin. Invest 40, 950(2010) A. Rauch et al., Eur. J Clin. Invest 40, 950(2010) 3

4 % SVR HIV und HCV: Unterschiedliche Gene entscheiden über den Verlauf der Infektion Verbesserung der Voraussage einer SVR HIV Chr. 6 ( adaptive Immunantwort ) HCV Chr. 19 ( angeborene Immunantwort ) Overall SVR rate Stratified by viral genotype 100% 80% 60% 40% 20% 0% Rauch et al, Gastroenterology 2010 GT1/4 GT2/3 Stratified by viral and host genotype non-tt TT GT1/4 and IP10 Non-TT TT GT2/3 100% 80% 60% 40% 20% 0% <150 pg/ml pg/ml Lagging et al, Plos One 2011 IP-10 (plasma) >600 pg/ml IL28B-CC IL28B-non CC Einschluss von spezifischen Risikogruppen in Studien Without knowledge on predictors of SVR IL28B und virale Kinetik SVR???? Including demographic, host/viral genetic and ISG information Improve efficacy : New drugs, longer duration Improve tolerability : Lower dosage, shorter therapy Bochud et al, J Hepatol 2011 HCV Life Cycle and DAA Targets Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating Transport and release (+) RNA LD ER lumen LD Virion assembly Translation and NS3/4 protease polyprotein inhibitors processing ER lumen Membranous web LD NS5B RNA polymerase replication inhibitors Nucleoside/nucleotide Nonnucleoside Cyclophillin- Inhibitor NS5A* inhibitors *Role in HCV life cycle not well defined Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

5 P. Klenerman: Promising T cell vaccine Acute HCV infection Host wins (~20%) Virus wins (~80%) T cell response T cell response Adapted from P. Klenerman, Nat.Immunol. 6, (2005). P. Klenerman: HCV T cell vaccine Vaccine-vector: rare human/chimp adenovirus without previous Immunization Immunogen: NS3-5B peptides Most responses are polyfunctional 3 cytokine 2 cytokine Eradication of HCV infection? 5

6 Wrap-up Epidemiology worldwide and in Switzerland The emerging epidemic in HIV-infected patients New developments: - Understanding genetics - Treatment - HCV Vaccine Thomas DL, Lancet 2011 Toward eradication of HCV infection? 6