HBV-HIV-Koinfektion. Hartwig Klinker. Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg Schwerpunkt Infektiologie

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1 HBV-HIV-Koinfektion Hartwig Klinker Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg Schwerpunkt Infektiologie

2 Hepatitis B- und HIV-Prävalenz M. Alter et al., 2005,

3 Virushepatitis und HIV-Infektion Epidemiologie in Deutschland Chronische Hepatitis B-Infektion: HIV-Infektion: ca Chronische Hepatitis B bei HIV-Infizierten: ca RKI 3.07

4 Hepatitis Koinfektionen bei 123 konsekutiven Patienten mit HIV-Infektion Med. Klinik und Poliklinik II, Würzburg, Schwerpunkt Hepatologie / Infektiologie chcv/ Z.n. HBV 11% Z.n.HCV/ chbv 2% Z.n.HCV/ Z.n.HBV 4% chbv/ chcv 4% chcv 16% keine 26% Z.n. HCV 3% Z.n. HBV 27% chbv 9% Klinker et al., 1998

5 Chronische Hepatitis B/C/D bei HIV-Infektion - Problematik - Beeinflussung der Virushepatitis durch die HIV-Infektion Beeinflussung der HIV-Erkrankung durch die Virushepatitis Lebererkrankungen stellen bei HIV-Positiven in den USA, Chronische Europa Leberschädigung und Australien durch die die häufigste Virushepatitis nicht Veränderung im Arzneimittelmetabolismus (Induktion, Inhibition) AIDS-assoziierte Todesursache dar (Zusätzliche ) Leberschädigung durch antiretrovirale Medikation (D:A:D Study, R. Weber et al., Arch Intern Med 2006; 166: ) Interaktion antiviraler Medikamente

6 Virushepatitis und HIV- Coinfektion Allgemeine Empfehlungen 1st European Consensus Conference on the Treatment of Chronic Hepatitis B and C in HIV Co-infected Patients Diagnostik der Virushepatitis wie bei nicht HIV-Infizierten! Weitgehender Alkoholverzicht (AII) Aktiver Drogengebrauch ist keine absolute Kontraindikation gegen Hepatitis-Therapie(AIII) Verhinderung der sexuellen Transmission/safer sex (AII) Bei Seronegativität HBV-/HAV-Immunisierung (AII) Bei fortgeschrittener Fibrose/Zirrhose HCC-Screening (Sono/AFP) (AI) + ÖGD (Varizen?) (AII) A. Alberti et al, J Hepatol 2005; 42:

7 HBV-HIV-Koinfektion: Leberassoziierte Mortalität DT Dietrich: Topics in HIV Medicine 2003; 11: nach: Thio et al.: Lancet 2002; 360:

8 Hepatitis B - Infektion bei Patienten mit HIV -Infektion -Verlauf der akuten Hepatitis- Homosexuelle MännerM HIV-AK + (n=31) HIV-AK - (n=46) Ikterische Erkrankung 3/31 (10%( 10%) 11/46 (24%( 24%) Chronischer Verlauf 7/31 (23%( 23%) 2/46 (4%( 4%) CD4-Zellen bei chron.. Verlauf 352 ± 33 /µl/ CD4-Zellen bei Ausheilung 547 ± 51 N. Bodsworth, J.Infect.Dis. 1991,163:

9 Hepatitis B - Infektion bei Patienten mit HIV - Infektion - Verlauf der chronischen Hepatitis- HIV-AK neg HIV-AK AK pos. (n = 67) (n=65) Alter (Jahre) 35± 8 35 ± 8 Dauer d. HBV-Infektion (Mon( Mon) 36± ± 35 Alkoholabusus (%) 9 6 ALT (U/l) 188± ± 76* HBV-DNA (pg( pg/ml) ** HAI-Score 7,4± 3,2 8,1 ± 3,9 * p = 0,001 ** p = 0,01 Colin, Hepatology 1999; 29:

10 Hepatitis B Viruslast und Zirrhose-Rate Prospektive Kohortenstudie, n = 3.582, mittleres Follow-up 11 Jahre, Patientenjahre U. H. Iloeje et al.: Gastroenterology 2006; 130:

11 Hepatitis B-Viruslast und HCC-Risiko Prospektive Kohortenstudie, mittleres Follow-up 11,4 Jahre, insgesamt Patientenjahre > > < <10 4 Patienten gesamt (n= 3.653) HBeAg negative Patienten mit normalen Transaminasen und ohne Zirrhose bei Studienbeginn (= 2.925) C. J. Chen et al.: JAMA 2006; 295: 65-73

12 Transaminasen und Krankheitsprogression bei chronischer HBV-Infektion Kohortenstudie, Patienten, mittleres Follow-up 46,8 Monate Komplikationen der Zirrhose: Ascites, SBP, Encephalopathie, Ösophagusvarizen, HCC M. F. Yuen et al.: Gut 2005; 54:

13 Chronische Hepatitis B -Therapieoptionen - Prinzipien: Immunmodulation/-stimulation/Fibrosehemmung/ antiviral: Interferon alpha Chance Ausheilung Falsche Basenbausteine: Nukleosidanaloga Viruskontrolle, Replikationsverminderung

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15 Wirksamkeit verschiedener Nukleosid und Nukleotidanaloga gegen Hepatitis B Wildvirus H. Yang et al., Antiviral Therapy 2005; 10:

16 Chronische Hepatitis B -Therapieoptionen - Prinzipien: Immunmodulation/-stimulation/Fibrosehemmung/ antiviral: Interferon alpha Chance Ausheilung Falsche Basenbausteine: Nukleosidanaloga Viruskontrolle, Replikationsverminderung Lamivudin, Tenofovir, Emtricitabine Adefovir (?), Entecavir (?), Telbivudin HBV- und HIV-Wirksamkeit! Nur HBV- Wirksamkeit!

17 Entecavir-Therapie der chronischen HBV- Infektion bei HBV-HIV koinfizierten, HAART-naiven Patienten Bislang keine Studien Bislang 3 kasuistische Mitteilungen über HBV-HIV koinfizierte Patienten ohne HAART, bei denen eine Reduktion der HIV-Viruslast um > 1 log 10 -Stufe beobachtet wurde. Bei einem Patienten (fragl.) Selektion einer M184V Mutation: 31-jähriger HBV-HIV-koinfizierter Patient, im Jahr 2000 ART mit AZT, 3TC, NVP über < 1 Jahr. Stabiler Verlauf ohne HAART. Anfang 2006 bei CD4 > 500/µl und HI-VL Kopien/ml Monotherapie der HBV-Infektion mit Entecavir nach 2 Monaten Absinken der HB-VL um 5,5 log 10 I.U./ml sowie der HI-VL auf ca Kopien/ml. HIV-Resistenztest zu Beginn der Entecavir-Therapie o. B., nach 6 Monaten Nachweis von M184V.

18 Therapie der chronischen Hepatitis B Standard I: alfa-interferon 7x5-6 Mio IU/Woche für 4-6 Monate PEG-Interferon α-2a 1x180 µg/woche für 48 Wochen Günstige Faktoren für ein Therapieansprechen: Niedrige Viruslast Hohe Leberfermente Deutliche Inflammation in der Histologie Nachweis von HBeAg Weibliches Geschlecht Infektion im Erwachsenen-Alter Kompensierte Lebererkrankung

19 Quelle Interferon alfa-therapie der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit HIV-Infektion Patienten(n) Therapiedauer (Wo) CD4+-Zellen (/µl) Ansprechen (n) McDonald ? 0 Hoofnagle ? 2 Brook, McDon ? 0 Brook, Chan ? 0 Marcellin ±268 2 Wong ? 1 Di Martino Zylberberg ±234 9 Di Martino (13-800) (16,4%) (26,8%)

20 Hepatitis B - Koinfektion bei HIV-Infektion - Therapie - Interferon alfa Nukleosidanaloga PROS - Ausheilung der HBV-Infektion möglich - Begrenzte Therapiedauer - Resistenzentwicklung zu vernachlässigen CONS - Nebenwirkungsprofil - Nicht bei dekompensierter Lebererkrankung/HIV-Infektion - reduzierte Ansprechrate bei: neonataler HBV-Infektion Precore Mutanten normaler ALT Immundefekt PROS - Gute Verträglichkeit - Auch bei fortgeschrittener Lebererkrankung/HIV-Infektion möglich - Therapiedauer CONS - Resistenzentwicklung - Reaktivierung nach Therapieende Lamivudin, Adefovir, Telbivudin, Tenofovir, Emtricitabine, Entecavir.

21 HBV-Resistenzentwicklung Entecavir 1 Resistenz [%] Adefovir 2 Lamivudin 3 Telbivudin <1 <1 0 Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5 1 Hadziyannis et al., Gastroenterology, 2006; 2 Colonno et al., EASL 2007; 3 Lai et al. Clin. Infect. Dis, 2003; Lai et al., AASLD 2006

22 Entecavir-Resistenz bei Nukleosid-naiven Patienten und bei Patienten mit Lamivudin-Resistenz T.T. Chang et al., AASLD 2006

23 HBV-Resistenzentwicklung Lamivudin bei HBV-HIV-Koinfektion C.L. Thio, Top HIV Med 2006, 14:

24 Therapie der Lamivudin-resistenten HBV- Infektion mit Adefovir oder Tenofovir Adefovir Tenofovir Y. Benhamou et al., J Hepatol 2006; 44: Y. Benhamou et al., Hepatology 2006; 43:

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26 Therapie der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit HIV-Infektion 1st European Consensus Conference on the Treatment of Chronic Hepatitis B and C in HIV Co-infected Patients! Entecavir (?) Telbivudin A. Alberti et al, J Hepatol 2005; 42:

27 Therapie der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit HIV-Infektion 1st European Consensus Conference on the Treatment of Chronic Hepatitis B and C in HIV Co-infected Patients Avoid Tenofovir, Lamivudin, Emtricitabine A. Alberti et al, J Hepatol 2005; 42: