Anlage III - Vorlage zur Abgabe einer schriftlichen Stellungnahme zur Nutzenbewertung nach 35a SGB V und Kosten-Nutzen-Bewertung nach 35b SGB V

Transkript

1 Anlage III - Vorlage zur Abgabe einer schriftlichen Stellungnahme zur Nutzenbewertung nach 35a SGB V und Kosten-Nutzen-Bewertung nach 35b SGB V Datum Stellungnahme zu Tenofoviralafenamid D-280 Stellungnahme von DGVS und bng Prof. Dr. Jörg Petersen Ärztliche Leitung Leberzentrum Hamburg im IFI Institut für Interdisziplinäre Medizin an der Asklepios Klinik St. Georg Haus L Lohmühlenstr Hamburg Tel.: Fax: petersen@ifi-medizin.de Die Stellungnahme inkl. der Literatur im Volltext und weiterer Anhänge ist dem G-BA elektronisch zu übermitteln. Das ausgefüllte Dokument ist dem G-BA im Word-Format einzureichen. Bitte verwenden Sie zur Auflistung der zitierten Literatur eine nummerierte Referenzliste und behalten Sie diese Nummerierung bei der Benennung der Dateien bei.

2 Stellungnahme zu allgemeinen Aspekten Stellungnehmer: Prof. Petersen, Hamburg Der Polymerasehemmer Tenofovir Alafenamid (TAF, Vemlidy ) kann in Deutschland seit Anfang 2017 sowohl bei vorbehandelten als auch therapienaiven HBV-infizierten Patienten eingesetzt und rezeptiert werden. Dies stellt eine Erweiterung der Therapieoptionen chronisch HBVinfizierter Patienten mit einem dritten hochpotenten Polymerasehemmer dar und 2008 waren mit Entecavir (ETV, seit kurzem generisch verfügbar) und Tenofovir Dipivoxil (TDF, bisher Viread, in Kürze auch generisch) zwei vergleichbar potente Medikamente in Deutschland zugelassen worden. Alle drei hochpotenten Polymerasehemmer weisen zudem eine hohe Barriere gegen Resistenzen auf. TDF und TAF sind beides Vorstufen (prodrugs) des mit Adenosinmonophosphat strukturell verwandten Nukleotidanalogons Tenofovir, das intrazellulär zu dem aktiven Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird und dann in der Nukleinsäuresynthese mit dem natürlichen Substrat Desoxyadenosintriphosphat konkurriert. In seiner Dossierbewertung vom zum Einsatz von TAF sieht das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Erwachsenen sowie adoleszenten Patienten einen Zusatznutzen als nicht belegt an. 2

3 Bewertung durch DGVS und bng Die IQWIG Bewertung mag angesichts der vom Hersteller Gilead Sciences GmbH eingereichten Daten unter rein formalen Aspekten korrekt sein. Dennoch widerspricht sie dem klinischen Alltag und den Erfahrungen der Hepatologen und Infektiologen in Deutschland. Auch ist die Argumentation teilweise inhaltlich falsch. Aus Sicht der DGVS und des bng handelt es sich hier bei der Dossierbewertung des IQWiG um eine Fehleinschätzung, die im weiteren Verfahren einer Korrektur bedarf. TDF ist bis zu diesem Jahr die in Deutschland meistverschriebene antivirale Substanzen bei chronischer Hepatitis B bei Patienten, die nicht gleichzeitig mit HIV koinfiziert sind. Wesentliche unerwünschte Arzneimittelwirkung von TDF ist eine potentielle Nephrotoxizität, die in zahlreichen Studien belegt wurde und bis zu einem akuten Nierenversagen und Fanconisyndrom reichen kann. Einschränkend muss gesagt werden, dass die Mehrheit der gewonnenen Daten von Patienten mit HIV-Infektion stammt, die im Rahmen ihrer antiretroviralen Therapie auch mit TDF behandelt wurden. Über renale Nebenwirkungen wurde bei etwa 2-7% der mit TDF behandelten Patienten berichtet (Marcellin 2014, Fung 2014, Fung 2015), hierbei sind sowohl glomeruläre als auch tubuläre Nebenwirkungen berichtet worden. 3

4 In der Regel handelt es sich bei Verwendung von TDF allerdings um die Entwicklung einer tubulären Nierenfunktionsstörung, die durch routinemäßige Erhebung von Kreatinin und GFR erst spät oder gar nicht ermittelt werden kann, so dass die berichtete Rate an renalen Nebenwirkungen mit TDF möglicherweise zu niedrig ist. Obgleich die Nierenfunktionsstörungen unter TDF in der Regel meist milde und bei Absetzen reversibel sind, ist das potenzielle Risiko renaler Schäden durch eine viele Jahre andauernde antivirale Therapie mit TDF derzeit nicht abzuschätzen, da die allermeisten Patienten nach aktuellen Leitlinien, vor allem die in Deutschland zumeist anzutreffenden HBeAg-negativen Patienten, eine Dauertherapie benötigen. Es ist allerdings sehr wohl damit zu rechnen, dass potenzielle Langzeittoxizitäten und insbesondere renale Probleme angesichts einer alternden Population chronisch infizierter HBV-Patienten schon in den kommenden Jahren weiter an Bedeutung gewinnen werden (Nguyen 2017, Abbildung 1). Insbesondere auch dann, wenn weitere Risikofaktoren für eine Nierenfunktionseinschränkung wie z. B. höheres Alter, Diabetes mellitus, arterieller Hypertonus, metabolisches Syndrom sowie weitere potentielle nephrotoxische Begleitmedikationen - hier insbesondere NSAR, ACE Hemmer, diverse Antibiotika wie Sulfonamide, Penicilline, Ampicillin, diverse Chemotherpeutika) hinzukommen (Czock 2005). Auch mit Knochenschäden (Osteopenie, Osteomalazie) wird TDF seit längerem in Verbindung gebracht. Und auch hier gibt es Studien, die eine deutlich zunehmende Prävalenz von Knochenerkrankungen in der westlichen Welt zeigen (Gordon 2017, Abbildung 2). Die neue Tenofovir-Prodrug TAF wird im Gegensatz zu TDF erst intra- 4

5 zellulär und nicht schon im Plasma in Tenofovir umgewandelt. Folge ist eine insgesamt erheblich geringere Exposition von Tenofovir und seiner Metabolite (nur 25 mg TAF statt 245 mg TDF). So ist die Plasmakonzentration von Tenofovir um ca. 90% erniedrigt, bei letztlich gleicher antiviraler Wirkung. TAF ist außerdem anders als TDF kein Substrat renaler Tubulustransportsysteme. Somit ist keine Akkumulation zu erwarten, die Substanz kann auch bei schwerer Niereninsuffizienz normal dosiert werden, was für die bisherigen hochpotenten Polymerasehemmer ETV und TDF nicht gilt. Bei den beiden bislang für HBV - monoinfizierte Patienten veröffentlichte Phase 3 Studien (Buti 2016, Chan 2016) zeigt sich für HBV Patienten unter TAF im Gegensatz zu TDF behandelten Patienten eine geringere Rate an renalen und ossären Nebenwirkungen bei gleicher antiviraler Potenz nach 48 Wochen Behandlungsdauer. Beide Studien sind multizentrisch, prospektiv, randomisiert, an insgesamt mehr als 1300 Patienten durchgeführt worden Die für HBV monoinfizierte Patienten überzeugendsten Daten hinsichtlich eines günstigeren Nebenwirkungsspektrums von TAF versus TDF wurden jüngst auf dem Europäischen Leberkongress im April 2017 in Amsterdam vorgestellt. Nach Wechsel von TDF auf TAF zeigte sich bei den meisten Patienten eine partielle Reversibilität bereits eingetretener renaler und ossärer Schädigungsmuster (Chan 2017, Abbildung 3). Weiterhin wird in dieser Stellungnahme für DGVS und bng ausdrücklich auch auf die bereits vorliegende umfangreiche Stellungnahme der dagnä durch Dr. Christensen für HIV positive Patienten und Gebrauch von TAF vom hingewiesen. Die in dieser Stellungnahme 5

6 abgegebene Einschätzung eines eindeutig verbesserten Sicherheitsprofils von TAF gegenüber TDF schließen sich die DGVS und der bng an. Ein Wechsel von TDF auf ETV bei Auftreten von renalen und ossären Nebenwirkungen erscheint für HBV-monoinfizierte Patienten ebenfalls möglich und wurde jüngst in einer italienischen Multicenterstudie auch gezeigt (Vigano 2016). Im Hinblick auf eine Reversibilität renaler Nebenwirkungen ergab sich nach dem Wechsel von TDF auf ETV ein signifikanter Vorteil. Allerdings ist ein solcher Wechsel nicht indiziert bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Vortherapie dieser Patienten mit einem älteren Polymerasehemmer, Lamivudin. Hier erscheint der Einsatz von TAF dann unbedingt sinnvoll. Die Europäische Lebergesellschaft EASL gibt in Ihrer aktuellen Leitlinie 2017 zur Behandlung der chronischen Hepatitis B (EASL 2017 CPG HBV) mittlerweile auch explizite Empfehlungen, unter welchen Umständen Patienten mit TDF auf eine Therapie mit TAF oder ETV umgesetzt werden sollten (Abbildung 4). Abschließende Bewertung: Aus Sicht der DGVS und des bng existiert eine ausreichende Datengrundlage für die Substanz TAF, die im Vergleich zu TDF ein verbessertes Sicherheitsprofil von TAF hinsichtlich renaler und ossärer Komplikationen belegen, und zwar sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis B. Zusammenfassend sind die DGVS und der bng der Meinung, dass für TAF eindeutig ein Zusatznutzen vorliegt. Vor dem Hintergrund einer wahrscheinlich annähernd normalen Lebenserwartung der meisten Patienten unter HBV-Therapie und einer über mehrere Jahrzehnte zu be- 6

7 handelnden Infektion mit Hepatitis B Viren stellt die Einführung von TAF einen eindeutigen Fortschritt dar. (Bitte fügen Sie weitere Zeilen an, falls dies notwendig sein sollte.) Literaturverzeichnis 1. Marcellin P, et al. AASLD 2014; Oral # Fung S, et al. Gastroenterology 2014;146: Fung S, et al. Hepatology 2015;62 (Suppl): A 4. Nguyen M, et al. ILC 2017; Abstract #SAT Czock D, et al. Dtsch Med Wochenschr Nov 11;130: Gordon S, et al. ILC 2017; Abstract #PS Buti M et al, Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1: Chan H et al, Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1: Chan H, et al. EASL 2017, Amsterdam. #PS Vigano et al, Abstract 70, AASLD EASL CPG HBV, J Hepatology 2017, press 7

8 Stellungnahme zu spezifischen Aspekten Stellungnehmer: Seite, Zeile Stellungnahme mit Begründung sowie vorgeschlagene Änderung Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden. Anmerkung: Vorgeschlagene Änderung: Anmerkung: Vorgeschlagene Änderung: (Bitte fügen Sie weitere Zeilen an, falls dies notwendig sein sollte.) Literaturverzeichnis 8