Hepatitis B Virusinfektion (HBV)

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1 Hepatitis B Virusinfektion (HBV) Therapie Vakzine Screening-RIA Dane Partikel Au-Ag

2 Globale Epidemiologie ~ 2 Milliarden Menschen mit HBV-Infektion ~ 350 Millionen mit chronischer HBV-Infektion USA ~ 1,4 2Mio. CH ~ 20' 000 ~ 600,000 Todesfälle jährlich infolge HBV-Infektion B WHO. Hepatitis B fact sheet.

3 Geographic Distribution of Chronic HBV Infection HBsAg Prevalence 8% (high) 2% to 7% (intermediate) < 2% (low) Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.

4 Chronische HBV-Infektion vs Übertragungsmodus Prävalenz (%) Hoch Mittel Niedrig HBs- Träger >8 2-7 <1 Alter bei Infektion Neugeborene frühe Kindheit Erwachsene Übertragung perinatal perkutan sexuell sexuell Perkutan Chronische HBV-Infektion 90% 20% 5%

5 Spezielle Patientengruppen mit HBV- Infektion Fulminante Hepatitis Ko-Infektionen Lebertransplantierte Schwangerschaft Chemotherapie

6 Frau Sch.E J. Frau geb. in Hong Kong, verheiratet mit Schweizer 1. SS HBs-Ag+, HBe-Ag+, Genotyp C HBV DNS IU/ml ALT no. Mutter, Tante HBV-positiv Geburt am , Kind aktiv-passiv geimpft

7 Frau Sch.E Postpartaler Anstieg von ALT auf >500 IU/ml Bilirubin, Quick normal Datum ALT HBV-DNS HBe-AG Anti-HBe

8 ALT IU/m l Leberbiopsie HBV- DNA IU/ml Time

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11 ALT IU/ml Leberbiopsie Entecavir HBV- DNA IU/ml Time

12 Pregnancy Category of FDA-Approved Approved Treatments for Chronic HBV Drug IFN alfa-2b PegIFN alfa-2a Adefovir Entecavir Lamivudine Telbivudine Tenofovir Pregnancy Category C C C C C B B 2xnb

13 Pregnancy Category of FDA-Approved Approved Treatments for Chronic HBV Drug IFN alfa-2b PegIFN alfa-2a Adefovir Entecavir Lamivudine Telbivudine Tenofovir Pregnancy Category C C C C C B B 2xnb

14 HBV und Schwangerschaft Mutter Akute Hepatitis Progression der Hepatitis Flare nach der Geburt Kind Teratogenizität Stillen Uebertragung von HBV HBe-Ag positive Mutter HBV DNS > 7log10 IU/ml 2xnb

15 HBV und Schwangerschaft Mutter Akute Hepatitis Progression der Hepatitis Verschlechterung der Hepatitis nach der Geburt Kind Teratogenizität Stillen Uebertragung von HBV HBe-Ag positive Mutter HBV DNS > 7log10 IU/ml 2xnb

16 Prevention der perinatalen HBV-Uebertragung Hepatitisserologie -HBs-Ag -Anti-HBc Impfung -HIGB -aktive Impfung Antivirale Therapie

17 RISK OF PERINATAL TRANSMISSION ASSOCIATED WITH HBV DNA LEVEL AND HBE-AG POSITIVITY 213 pregnant HBsAg-positive women with detectable HBV DNA; 138 infants tested at 9 mos of age 2.9% (4/138) of infants were HBsAg positive In all 4 cases of transmission, mothers were HBeAg positive and had very high HBV DNA (> 8 log 10 copies/ml) All Infants of HBV DNA Positive Mothers HBeAg-Positive Mothers 0 0 < > 10 8 Maternal HBV DNA (copies/ml) Infants received HBIG 100 IU within 12 hrs of birth and HBV vaccination at 0, 2, 4, and 6 mos of age Wiseman E, et al. Med J Aust. 2009;190:

18 Telbivudine in HBe-Ag positiver CHB Vertikale Transmission CRT, n=88 SS im 2-3 Trimester HBV DNS >6log10 Kopien/ml, ALT 28 Wochen F/U postpartum Telbivudine+IM % Immunoprophylaxis (IM) allein % Versagen HBV DNS <100U/ml 58 0 Seroconversion 15 0 NW-Kind 0 0 REVEAL, CGH May 2012; 10:520

19 Natural History of Chronic HBV Infection Clinical Gastroenterology and Hepatology 2012; 10:

20 Natural History of Chronic HBV Infection Serology HBsAg HBeAg Anti-HBe Anti-HBs ALT level HBV DNA level (viremia) Disease Minimal inflammation Chronic active hepatitis Mild Cirrhosis/HCC Normal cirrhosis/hcc Chronicity Stage Immune tolerant (phase I) Immune Active (phase II) Non-Replicative (phase III) Resolved Years

21 HBe-Antigen negative CHB 100% 50% Precore Mutanten etc. HBV DNS Anti-HBe+ Mediterrane Länder; weltweit... HBeAg + HBeAg - 25% Zarski, Marcellin et al. J Hepatol 2006

22 Langzeitverlauf der CHB Leberversagen 3% / J % / 20 J. 2-5% / J.

23 Progression der CHB Virologische Risikofaktoren HCC Zirrhose HBVDNA> in >40-jährigen Ko-Infektion HCV HDV HIV Genotyp C Mutation BCP 3+ + nach McMahon Clin Liver Dis 2010;381:396

24 Therapie der chronischen Hepatitis B Richtlinien AASLD: Hepatology 2009;50:1 EASL: J. Hepatol. 2012;57:167 Swiss Medical Weekly 2010; 140: (Kommentar zu AASLD/EASL) NIH-Consensus Conference: Ann Int Med 2009;150: Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:1315; Suppression von HBV-DNS Serokonversion HBe-Ag HBs-Ag Verlust anti-hbe

25 Guidelines-Vergleich AASLD 2009 US Treatment Algorithm 2008 EASL 2012 Entzündung/Fibrose: Metavir A2 F2 HBeAg positive HBV DNA, IU/ml ALT, xunl >1 HBeAg negative HBV DNA, IU/ml * ALT, xunl 2 >1 >1 *Erwäge Leberbiopsie, when HBV DNA IU/ml und ALT >1x UNL

26 NIH-Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis B Patienten mit Therapieindikation Akutes Leberversagen Dekompensierte Leberzirrhose Zirrhose/fortgeschrittene Fibrose u. HBV DNS im Serum Reaktivierung der CHB nach Chemotherapie Ann Int Med. 2009;150:104 2xnb

27 NIH-Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis B Patientem mit Therapieindikation Akutes Leberversagen Dekompensierte Leberzirrhose Zirrhose/fortgeschrittene Fibrose u. HBV DNS im Serum Reaktivierung der CHB nach Chemotherapie Ann Int Med. 2009;150:104 2xnb

28 Chemotherapie-Immunsuppression 36.8% Reaktivierung der HBV-Replikation 13.0% akutes Leberversagen 5.5% Mortalität Signifikante Reduktion der Endpunkte mit prophylaktischer Therapie HBV-Serologie obligat testen Prophylaktische Therapie Antivirale Behandlung während 6-12 Monaten fortsetzen Ann Int Med 2008;148:519, idem 2012;156:743

29 CHB-Antivirale Mittel Interferone Standard-Interferon Nucleos(t)id Analoga Lamivudin Adefovir Pegyliertes Interferon- Alpha Telbivudin Entecavir Tenofovir

30 Inzidenz der HBV-Resistenz J Hepatol 2012;57:167

31 Vor -und Nachteile der antiviralen Mitteln Pegyliertes Interferon NA Vorteile Definierte Therapiedauer Keine Resistenz Höhere Konversionsrate Potenter antiviraler Effekt Gute Toleranz Orale Gabe Nachteile Mässiger antiviraler Effekt Nichtdefinierte Therapiedauer Schlechte Toleranz Resistenzentwicklung Subkutane Injektionen Niedrigere Konversionsrate

32 Zusammenfassung Therapieziele Anhaltande Suppression der HBV-DNA Replikation HBeAg Serokonversion Rückgang der Leberentzündung -und fibrose Reduktion der Komplikationen Leberzirrhose Leberversagen Hepatozelluläres Karzinom Tod

33 Lee W. N Engl J Med 1997;337: Diskussion...

34 Langzeitverlauf unter Lamivudine bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Leberzirrhose 30 All P values.05 Placebo (n = 215) Patients, % % 8% 9% 3% 7% Lamivudine (n = 436) 4% 0 Overall Disease Progression CPS Increase HCC Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:

35 HBe-AG positive chronische Hepatitis B Serokonversion und Überleben Niederau C et al. N Engl J Med 1996;334: