Hepatitis B. Markus Cornberg Medizinische Hochschule Hannover

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1 Hepatitis B Markus Cornberg Medizinische Hochschule Hannover

2 Hepatitis B

3 Nur ein geringer Anteil der Patienten mit chronischer Hepatitis B in Europa wird diagnostiziert Prävalenz ~15 Mio. chronisch HBV-Infizierte in Europa ~ chronisch HBV-Infizierte in Deutschland Diagnostiziert < 20% der betroffenen Patienten CDC. Hepatitis B (November 2005).

4 HBsAg (anti-hbc) Indikation zur Durchführung einer Hepatitis-B-Virus-Diagnostik Fragestellung Bei welchen Personen soll eine Diagnostik erfolgen? HBs-Ag ist budgetneutral Empfehlung: Eine Hepatitis-B-Virus-Diagnostik sollte grundsätzlich durchgeführt werden bei [A]: 1. Personen mit erhöhten Leberwerten und/oder klinischen Zeichen einer Hepatitis 2. Patienten mit Leberzirrhose/-fibrose 3. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom 4. Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HBsAg-Prävalenz 5. Familien- oder Haushaltsangehörige bzw. Sexualpartner HBV-Infizierter 6. medizinischem Personal 7. Patienten in psychiatrischen Einrichtungen/Bewohnern von Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte 8. homosexuellen Männern und/oder Personen mit häufig wechselnden Sexualkontakten 9. aktiven und ehemaligen i.v. Drogenbenutzern 10. Dialyse-Patienten 11. HIV- und / oder HCV-Infizierten 12. Empfänger von Organtransplantaten vor und nach Transplantation 13. Blut- und Organspender 14. Patienten vor bzw. während einer immunsuppressiven Therapie oder Chemotherapie 15. Schwangeren (nur HBsAg) 16. Neugeborenen von HBsAg- und/oder isoliert anti-hbc-positiven Müttern Konsens 97% S3-Leitlinie Hepatitis B Update 2010/ Cornberg et al., S3-Leitlinie

5 Nur ein geringer Anteil der Patienten mit chronischer Hepatitis B in Europa wird diagnostiziert und behandelt Prävalenz ~15 Mio. chronisch HBV-Infizierte in Europa ~ chronisch HBV-Infizierte in Deutschland Diagnostiziert < 20% der betroffenen Patienten Behandelt < 15% der diagnostizierten Patienten CDC. Hepatitis B (November 2005).

6 Suppression der HBV-DNA verhindert Endpunkte (hier HCC) Analyse von 21 Studien mit > 4000 Patienten Papatheodoridis et al., J Hepatol

7 REVEAL-HBV-Studien: HCC Risiko abhängig von der HBV-DNA Kumulative HCC-Inzidenz (%) N=3.653 Baseline HBV-DNA (copies/ml) < < <10 4 < Jahre (Follow-Up) 14.89% 12.17% 3.57% 1.37% 1.30% Chen et al., JAMA

8 Hepatitis B= Dynamischer Verlauf Hochvirämische HBs-Ag Träger HBe-Antigen pos. Hepatitis B HBV-DNA ALT HBe-Ag HBV- DNA +++ HBs-Ag HBe-Antigen negative Hepatitis Kopien/ml =2.000 IU/ml HBs-Antigen Träger

9 Hepatitis B= Dynamischer Verlauf Hochvirämische HBs-Ag Träger HBe-Antigen pos. Hepatitis B HBV-DNA ALT HBe-Antigen negative Hepatitis Kopien/ml =2.000 IU/ml HBe-Ag HBV- DNA ++ HBs-Ag HBs-Antigen Träger

10 Hepatitis B= Dynamischer Verlauf Hochvirämische HBs-Ag Träger HBV-DNA ALT HBe-Antigen pos. Hepatitis B HBV- DNA + Anti- HBe HBe-Antigen negative Hepatitis Kopien/ml =2.000 IU/ml HBs-Antigen Träger HBs-Ag

11 Hepatitis B= Dynamischer Verlauf Hochvirämische HBs-Ag Träger HBe-Antigen pos. Hepatitis B HBV-DNA ALT HBs-Ag Kopien/ml =2.000 IU/ml Anti- HBe HBe-Antigen negative Hepatitis HBs-Antigen Träger Achtung: Immunsuppression

12 Hepatitis B Reaktivierung unter Rituximab n=258 (MHH ) Reduktion der Anti-HBs Titer nach Rituximab Gabe bei geimpften Patienten 3 von 20 Patienten mit resolved Hepatitis B (anti-hbc positiv, anti-hbs positiv) hatten nachweisbare HBV-DNA an Tag 92, 146, 320 nach 2-3 Gaben von Rituximab Anti-HBs (IU/mL) Patient 1 Patient 2 Patient Tage Tage Tage HBV DNA (IU/mL) 1st rituximab dose Metzler F, et al. AASLD Abstract

13 Therapieziele Das Ziel der Therapie der chronischen Hepatitis B ist, die Morbidität und Mortalität der HBV-Infektion zu senken. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen Surrogatmarker während und nach der Behandlung zur Überprüfung des Therapieerfolgs herangezogen werden (A). S3-Leitlinie HBV Update

14 Therapieziele Das Ziel der Therapie der chronischen Hepatitis B ist, die Morbidität und Mortalität der HBV-Infektion zu senken. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen Surrogatmarker während und nach der Behandlung zur Überprüfung des Therapieerfolgs herangezogen werden (A). Es ist eine dauerhafte Suppression der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze anzustreben (A). Langfristiges Ziel ist zudem eine Serokonversion von HBs-Antigen zu Anti-HBs-Antikörpern (A). S3-Leitlinie HBV Update

15 HBsAg Verlust Verlängert Überleben Survival in patients with and without HBsAg seroconversion Survival (%) Retrospektive Analyse von 309 Patienten über einen Zeitraum von 5,7 Jahren (Mittel) P<0.001 With HBsAg clearance No HBsAg clearance Time (years) Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998

16 Therapieziele (Surrogatmarker) HBsAg-Verlust Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998 HBe-Serokonversion Niederau et al., NEJM 1996 HBV-DNA Suppression REVEAL Daten

17 HBV ist kontrollierbar! HBV unter der Nachweisgrenze nach 1 Jahr Therapie mittlerweile in den allermeisten Fällen Lamivudin (Zeffix, Epivir) 36-72% Adefovir (Hepsera) 21-51% Entecavir (Baraclude) 67-90% Telbivudin (Sebivo) 60-88% Tenofovir (Viread) 76-94% Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42:748A (AASLD Abstract LB01); Lau G, et al. NEJM 2005; 352: ; Chang T-T, et al. NEJM 2006; : ; Marcellin P, et al. NEJM 2003;348: ; Marcellin et al., AASLD 2007, Heathcote et al., AASLD

18 Ist die Rückbildung einer Leberzirrhose durch Suppression der HBV-DNA möglich? Baseline Ishak fibrosis=6 Woche 48 Entecavir Ishak fibrosis=6 Woche 268 Entecavir Ishak fibrosis=2 Chang TT, et al. 19 th APASL meeting, February 13 16, 2009, Hong Kong, China. Poster PE119.

19 Resistenzentwicklung Hauptgrund für Nichtansprechen oder Virusdurchbruch ist Non- Compliance (9-16% kumulative Noncompliance in 4 Jahren Therapie) Ha et al., Poster 439 (Stanford) Lamivudin Jahre % 38% 49% Adefovir Entecavir Telbivudin 0% 3% 11% <1% <1% <1% 3-4% 9-22%?? Tenofovir 0% 0% 0% Marcellin et al., AASLD 2009 Poster 481 Heathcote et al., AASLD 2009 Poster Quelle: S. Locarnini, Melbourne (modifiziert) 18

20 Wann kann die Therapie beendet werden? HBeAg+ HBeAg Serokonversion HBeAg /anti HBe+ Keine Serokonversion Therapieende: frühestens 12 Monate nach Serokonversion und HBV DNA negativ Langzeittherapie Langzeittherapie Therapieende: Anti HBs Serokonversion S3-Leitlinie HBV Update 2010

21 Quantitatives HBsAg?

22 HBsAg Abfall während eine NUC Therapie N=95 (alle Patienten HBV-DNA <100 IU/ml) N=6 HBsAg-Verlust HBsAg (ca. 6%) bis 7 Jahre Follow-up 1 Jaroszewicz,, Cornberg 2010 (AASLD 2010)

23 HBsAg Verlust v.a. bei qhbsag Abfall nach erfolgreicher HBV-DNA Suppression 19% >0,5 log Abfall 53% 10%-0,5 log Abfall <10% Abfall 28% Kein Unterschied zwischen hoch potenten NUCS (TDF, ETV) und weniger potenten NUCs (LAM, ADF) Jaroszewicz,, Cornberg 2010 (AASLD 2010)

24 Therapieziel: Inaktiver HBsAg Trägerstatus Hochvirämische HBs-Ag Träger HBe-Antigen pos. Hepatitis B HBV-DNA ALT HBs-Ag Kopien/ml =2.000 IU/ml Anti- HBe HBe-Antigen negative Hepatitis HBs-Antigen Träger

25 HBsAg Trägerstatus als Therapieziel Kann qhbsag Reaktivierung vorhersagen? HBV-DNA im Verlauf >2.000 IU/ml (HBsAg >3.500 IU/ml ) Jaroszewicz,, Cornberg, J Hepatol

26 HBsAg im natürlichen Verlauf HBsAg Träger HBeAg neg. Hepatitis Brunetto et al., Gastroenterology

27 Wann kann die Therapie beendet werden? HBsAg-Trägerstatus Sustained immune control (SIC) HBV-DNA < IU/ml, besser <200 IU/ml ohne Therapie ALT normal, (keine entzündliche Aktivität), (keine fortgeschrittene Fibrose) qhbsag < 1000 IU/ml oder <100???

28 (Peg)-Interferon alfa Limitierte Therapiedauer möglich! Stärkerer HBsAg Abfall häufiger HBsAg Verlust Aber Nebenwirkungen Nukleosid/Nukleotidanaloga Keine Nebenwirkungen (nächste Jahre) Wie lange therapieren? Compliance? Resistenzen? Was ist mit Nebenwirkungen bei einer Therapiedauer von > 10 Jahren

29 Stärkerer HBsAg Abfall mit PEG-IFN als mit NUC (hier Entecavir) N=67 HBe-Ag positive Patienten Chen et al., EASL 2009; Abstract

30 Vorhersagbarkeit eines Therapieerfolgs bzw. Nonresponse anhand HBsAg Abfall Abfall ja / nein NPV 97% NPV 92% PPV 25% PPV 23% HBeAg Verlust HBV-DNA < Kopien/ml Sonneveld,, Janssen. Hepatology

31 Welche Patenten sind für eine IFN Therapie geeignet? HBV-DNA <10 7 IU/ml ALT >3x erhöht HBV-Genotypen A und B. EASL Leitlinie

32 Zukünftige Individualisierung? Respond Guided Therapy PEG-IFN qhbsag Ggf. kürzer als 48 Wochen 12 (24) Wochen Verlauf

33 Zukünftige Individualisierung? Respond Guided Therapy PEG-IFN IFN macht keinen Sinn HBsAg Nuc Vermutlich Therapie > 10 Jahre notwendig 12 (24) Wochen Verlauf

34 Wann IFN? Wann NUCs? Ja Keine Kontraindikationen gegen IFN (HBV-Genotyp A) HBV-DNA<10 7 IU/ml ALT >3-fach erhöht Nein Limitierte Therapie mit PEG-IFN qhbsag nach 3-6 Monaten* Dauerhafte Therapie mit Nucleos(t)idanaloga (Entecavir oder Tenofovir) HBV-DNA alle 3 Monate Kein Abfall des HBsAg qhbsag im Verlauf Therapieende bei anti-hbs >100 IU/l oder SIC

35 Take Home Message HBs-Antigen u.a. bei jedem Patienten mit erhöhten Leberwerten, Migranten, vor immunsuppressiver Chemotherapie Therapie gut überdenken: Es ist einfach eine Therapie zu beginnen aber schwierig zu beenden Therapieindikation chronischer Hepatitis B (> Kopien/mL), HBV- Leberzirrhose wenn HBV positiv Bei der Therapie an IFNa denken (limitierte Therapiedauer mit der Möglichkeit der HBs-Serokonversion = ultimatives Therapieziel) Patienten alle 3 Monate kontrollieren, um rechtzeitig Resistenzen zu erkennen und die Compliance zu überprüfen In Zukunft evtl. Bestimmung des qhbsag zur Verbesserung des Managements der Patienten Bei jedem Hepatitis B-Patienten mindestens einmal anti-hdv bestimmen