Aspekte zur Therapie der HBV/HCV/HIV- Koinfektion. Dr. med. Stefan Mauss Zentrum für f r HIV und Hepatogastroenterologie Düsseldorf

Transkript

1 Aspekte zur Therapie der HBV/HCV/HIV- Koinfektion Dr. med. Stefan Mauss Zentrum für f r HIV und Hepatogastroenterologie Düsseldorf

2

3

4 Alleinige Therapie der HBV-Infektion HIV/HBV fehlende Indikation für eine antiretrovirale Therapie >2000 IU/mL HBV-DNA GPT erhöht European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines 2007, Rockstroh et al. HIV Medicine 2008 Peg-Interferon alfa (günstige prognost. Faktoren: niedrige HBV-DNA, erhöhte GPT, HBV- Genotyp A,HBe-Ag +) Telbivudin ± Adefovir ( add-on von Adefovir, falls HBV-DNA noch pos. zur Woche 24) Adefovir + Telbivudin de novo Kombinationstherapie

5 Antiretrovirale Aktivität von Entecavir 12 HIV/HBV koinfizierte Patienten (7 naïv, 5 vortherapiert) erhielten ETV als HBV- Monotherapie. ETV Monotherapie hat in der Mehrzahl der Patienten eine deutliche Reduktion der HIV- RNA bewirkt und zu einer Selektion der M184V Mutation geführt Patienten (%) /7 3/5 *M184V n = 2/4 HIV-RNA = -0.89/-0.51 log 6/12 0 ART naiv ART vortherapiert alle Mediane Zeit bis zur M184V 148 Tage 98 Tage Audsley J, et al. 15 th CROI, Boston 2008, #63 *Castel H et al. AASLD 2008 #938

6 Telbivudin keine antiretrovirale Aktivität in vitro Patient_ID Notes Results ETV LdT Panel 21 Panel 44 Panel 49 Panel 52 Panel 61 Panel 65 Panel 68 Panel 71 Panel 75 Panel 78 D67N/K70R/T215F/K219E/M184V K103N/Y181C/G190A Subtype A Subtype A Subtype B Subtype B Subtype BF Subtype C Subtype C Subtype D IC50 Fold Change IC50 (µm) IC50 Fold Change IC50 (µm) IC50 Fold Change IC50 (µm) IC50 Fold Change IC50 (µm) IC50 Fold Change IC50 (µm) IC50 Fold Change IC50 (µm) IC50 Fold Change IC50 (µm) IC50 Fold Change IC50 (µm) IC50 Fold Change IC50 (µm) IC50 Fold Change IC50 (µm) >7.961 > >1 >600 >1 >600 >1 >600 >1 >600 >1 >600 >1 >600 >1 >600 >1 >600 >1 >600 >1 >600 IC50: Concentration of drug required to inhibit viral replication by 50%. Fold Change = IC50 patient IC50 reference

7 HIV-RNA (Kopien/ml) Antiretrovirale Aktivität t von Telbivudin? Fallbericht Chelsea Westminster London LdT & ADV Start Okt. 07 Jan. 08 Apr. 08 Jul. 08 Okt. 08 Datum VL< LdT Stopp VL LdT Re-Start VL LdT 2 Wo VL 127 Low, CROI 2009, 813a

8 Simultane Therapie von HIV und HBV Indikation für eine antiretrovirale Therapie >2000 IU/mL HBV-DNA Patienten ohne HBV-assoziierte 3TC- Resistenz Patienten mit HBV-assoziierter 3TC- Resistenz HAART inklusive TDF + 3TC oder FTC Substitution eines NRTIs durch Tenofovir oder add-on von Tenofovir* *Einsatz, wie praktikabel und sinnvoll, um volle HIV Suppression aufrechtzuerhalten European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines 2007, Rockstroh HIV Medicine 2008

9 Tenofovir vs. Adefovir HBe-Antigen positive Patienten HBV DNA <400 c/ml (Missing=Failure) 100 Percentage (%) TDF (N=176) ADV (N=90) 76% P< % Weeks on Study J Heathcote AASLD 2007

10 Tenofovir HBV DNA Viral Clearance Kinetics Baseline Week 0 HBV DNA (Log10 Copies/mL) Difference From Baseline Undetectable Baseline HBV DNA (Log10 Copies/mL)

11 Tenofovir HBV DNA Viral Clearance Kinetics Week 4 Week 4 HBV DNA (Log10 Copies/mL) Difference From Baseline Undetectable Baseline HBV DNA (Log10 Copies/mL)

12 Tenofovir HBV DNA Viral Clearance Kinetics Week 8 Week 8 HBV DNA (Log10 Copies/mL) Difference From Baseline Undetectable Baseline HBV DNA (Log10 Copies/mL)

13 Tenofovir HBV DNA Viral Clearance Kinetics Week 12 Week 12 HBV DNA (Log10 Copies/mL) Difference From Baseline Undetectable Baseline HBV DNA (Log10 Copies/mL)

14 Tenofovir HBV DNA Viral Clearance Kinetics Week 16 Week 16 HBV DNA (Log10 Copies/mL) Difference From Baseline Undetectable Baseline HBV DNA (Log10 Copies/mL)

15 Tenofovir HBV DNA Viral Clearance Kinetics Week 20 Week 20 HBV DNA (Log10 Copies/mL) Difference From Baseline Undetectable Baseline HBV DNA (Log10 Copies/mL)

16 Tenofovir HBV DNA Viral Clearance Kinetics Week 24 Week 24 HBV DNA (Log10 Copies/mL) Difference From Baseline Undetectable Baseline HBV DNA (Log10 Copies/mL)

17 Primäres res Nichtansprechen auf Tenofovir bei HIV/HBV koinfizierte Patienten mit Lamivudinversagen 133 ( 90% ) HBV-DNA nach 6 Monaten Tenofovir (Add-on) HBV-DNA Abfall > 1 log 7 ( 5% ) 7 ( 5% ) HBV-DNA-Abfall < 1 log (keine Adhärenz) HBV-DNA Abfall < 1 log (Grund unbekannt) Die 7 Patienten mit primärem Nichtansprechen für Tenofovir bei vorhandener Adhärenz zeigen einen Therapieerfolg mit 3 log IU/mL nach median 20 Monaten Therapie mit Tenofovir. Lada O et al., EASL 2008, Poster 695

18 Behandlung der chronischen Hepatitis C bei HIV-Koinfektion (EACS Guidelines 2007) W4 W12 W24 W48 W72 HCV-RNA negativ HCV-RNA positiv G2/3 G1/4 > 2 log Abfall der HCV-RNA < 2 log Abfall der HCV-RNA 24 Wochen Therapie * HCV-RNA negativ HCV-RNA positiv Stop * Bei Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast und minimaler Fibrose G2/3 G1/4 Stop 48 Wochen Therapie 72 Wochen Therapie Ribavirin-Dosis: <75 kg mg/tag >75 kg mg/tag European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines 2007, HIV Medicine 2008

19 PRESCO Studiendesign Ribavirin mg/d, verlängerte Therapiedauer n=398 PEG-IFN-α2a 180 µg plus Ribavirin mg GT 2,3 GT 1,4 GT 1,4 Follow-up GT 2,3 n=96 Follow-up Follow-up n=192 n=56 Follow-up n= Studienwochen Patienten, die eine EVR erreichten (>2 log 10 -Abfall der HCV-RNA zu Woche 12) wurden weiter behandelt Nunez et al. Antiviral Therapy 2008

20 SVR in PRESCO SVR-Rate (%) * 53 * p = 0,004; ** p = 0,04 arms ** /192 24/45 64/96 46/56 48 Wochen 72 Wochen 24 Wochen 48 Wochen HCV Genotypen 1 und 4 HCV Genotypen 2 und 3 (n=237) (n=152) Nunez et al. Antiviral Therapy 2008

21 Ribavirin-Dosis bei Genotyp 1 - EVR: APRICOT (800 mg) vs. PRESCO ( mg) HCV-RNA ( % Patienten) APRICOT (n=176) PRESCO (n=94) Abfall >1 log Abfall >2 log negativ (< 50 IE/ml) Woche 12 On-treatment Analyse Ramos et al. J Viral Hepatitis 2007; 14:

22 Boceprevir für f r HIV/HCV- Konfizierte

23 Ergebnisse SPRINT-1 Studie HCV Genotyp 1, Boceprevir Ersttherapie, n=595 Sustained virologic response HCV RNA neg. (<10 IU/ml) % n=107 SVR 67% n=103 SVR 56% n=103 SVR 75% n=103 SVR 38% n=104 SVR 28 Wo Triple (Boc+PEG2b+Riba) 48 Wo 28 Wo 48 Wo Lead-in (PEG2b+Riba Boc+PEG2b+Riba) Standard (PEG2b+Riba) Kwo et al., EASL 2009, #4

24 Interferonfreie antivirale Kombinationstherapie INFORM-1 Mean log 10 HCV RNA change from baseline (IU/mL) R7128 = HCV-Polymeraseinhibitor R7227 = HCV-Proteaseinhibitor Day R7128 D1-7/R7227 D / /100 R7227 D1-7/R7128 D / /200 Placebo

25 Re-Therapie für HCV/HIV-koinfizierte Patienten

26 Re-Therapie suboptimal therapierter Patienten mit einem Non-Response oder Relapse mit PegIFN alfa-2a + Ribavirin mg/d Patienten (%) Gesamt GT 1 GT 2/3 RL NR n = 55 n = 37 n = 18 n = 26 n = 29 Ramos et al J Viral Hepatitis 2007

27 Ergebnisse PROVE 3 Studie (USA/EU) HCV Genotyp 1, TVR, Relapser & Nonresponder Abbruch NW 10% 25% 4% HCV RNA neg./pos. [%] RVR SVR RVR SVR RVR SVR RVR SVR Relapse Non-Response Relapse Non-Response TVR+PEG2a+Riba PEG2a+Riba TVR+PEG2a+Riba PEG2a+Riba 0 RVR SVR Rel 20 SVR NR Relapse/ Non-Response Standard PEG2a+Riba 9 Manns et al., EASL 2009, #1044

28 Akute Hepatitis C

29 Akute Hepatitis C bei HIV+ MSM USA 1,2 : 52 cases Europe: 650 cases -UK 3, Germany France 6, Netherlands Switzerland Italy Belgium Australia 12 : 28 cases 1.Luetkemeyer JAIDS 2006; 2.Jones AASLD 2008; 3.Jones 4th Works. HIV & Hep. Coinf. 2008; 4.Fisher CROI 2007; 5.Stand 01/2009; 6.Gambotti Euro Surveill 2005; 7.Larsen AASLD 2007; 8.van de Laar JID 2007; 9.Rauch CID 2005; 10.Gallotta 4th Works. HIV & Hep. Coinf. 2008; 11. personal communication Stephane de Wit; 12.Matthews CID 2009.

30 Analyse von Risikofaktoren Risk-analysis German cohort nasally administered drugs (cocaine, speed...) 10,5 13,2 history of repeated major surgery last 5 years 9,1 frequent group sex 5 episodes of UAI within the preceding year frequent rectal bleeding from sexual intercourse 7,7 7,5 7,7 7,1 frequent fisting frequent use of sildenafil etc.. 4,1 5,9 multivariate bivariate Odds Ratio with p < 0,05 Schmidt et al. IAS 2007 MOPEB037

31 Phylogenetischer Baum für f r den HCV-Genotyp 1a UK Netherlands France Germany E3_6 4 Cluster 1 n=3 (94) Cluster 2 n=11 (84) Cluster 3 n=16 (90) Cluster 4 n=4 (95) van de Laar Gastroenterology 2009

32 Akute Hepatitis C An On-going Outbreak of Acute HCV in HIV-infected Men in New York City: Rates of Spontaneous Clearance, Treatment Responses, and Liver Fibrosis F Ansprechen auf PegInterferon + RBV (n=16) Spontane Remission 4/23 Uriel A, Fierer D et al AASLD #509

33 Histopathology, needle liver biopsy METAVIR A3F2 Akute Hepatitis C An On-going Outbreak of Acute HCV in HIV-infected Men in New York City: Rates of Spontaneous Clearance, Treatment Responses, and Liver Fibrosis F Panel A: Image shows marked expansion of portal tracts caused by inflammation, and mild steatosis (hematoxylineosin stain, x100). Leberbiopsien: - F2 12/14 - F1 1/12 - F0 1/12 Panel B: This magnified image shows a lymphoid aggregate and severe interface hepatitis (hematoxylin-eosin stain, x200). Ursache für die hohe Fibroseaktivität? Panel C: Image shows periportal fibrosis with fibrous septum formation (arrows) (trichrome stain, x100). Uriel A, Fierer D et al AASLD #509

34 Wen therapieren, wie therapieren, wie lange therapieren? Treated patients (ITT) % Patients with ETR / SVR Genotype p = 0,499* p = 0,067* p = 0,042* Ribavirin Duration of therapy ETR SVR *binary multivariate model Vogel et al. Antiviral Therapy 2006; 11:

35 NEAT 002 Start Q n=380 PEG-IFN + RBV Acute HCV PEG-IFN + RBV PEG-IFN PEG-IFN BL Week 24 Week 48

36 Relapse vs. Reinfektion nach ausgeheilter HCV Chelsea Westminster and Royal Free, n=227 22/227 patients with 2 episodes of hcv viremia 18/22 with STI* during SVR 10/12 patients with different genotype or phylogenetic strain at 2nd infection 2/12 patients with similar phylogenetic strain at 2nd infection * Sexually transmitted infections Episodes STI* during SVR Syphilis Gonorrhea Chlamydia NGU HBV new HBV recurrence Number of diagnosis within cohort 18/22 patients suffered from other STD during period of SVR Jones et al. 4th International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection, Madrid, Spain, 2008 #12

37 LTX und HIV-Koinfektion

38 Lebertransplantationen HIV-infizierter Patienten U.S. (n 150) France (n 100) Espaňa (n 100) Italia (n 50) U.K. (n 30) Deutschland (n 30) Schweiz (n 10)

39 Ergebnisse der LTX bei spaníschen schen HIV- koinfizierten Patienten ( ) (N=89) Time to death (Kaplan-Meier estimation) % (81-95%) 74% (60-84%) 67% (52-79%) 67% (52-79%) years sin ce TOH a t risk Miro JM et al. 47th ICAAC. Chicago, IL. 2007

40 Miro JM et al. 16th CROI 2009 #H124

41 5 Jahres Überleben Erfahrungen mit LTX in den USA HIV- = HCV/HIV = 58/138 Mindikoglu et al. AASLD 2007 Abstract 29

42 5 Jahres Überleben UK LTX Kohorte (7 Transplantzentren) n=17 n=16 n=847 Joshi et al EASL 2009 #52

43 Fibrosierend-cholestatische Hepatitis mit hoher Mortalität t nach LTX bei chronischer Hepatitis C (n=9/61) Duclos-Vallé J et al AASLD #616

44 Lebertransplantation bei 60 HIV+ Patienten in 6 italienischen Zentren (Sept Nov 2007) Viral bedingte Leberzirrhose Hepatocelluläres Carcinom 5 HCV HBV 23 HCC ja 39 5 HBV+HCV 2 HBV+HDV 37 HCC nein 5 HBV+HCV+HDV Bei Transplantation war die HIV-RNA nicht nachweisbar bei 86% der Patienten und die mediane CD4+ Zellzahl betrug 354 Zellen/µL (Spannweite Zellen/µL) Nach einer medianen Nachbeobachtung von 350 Tagen (Spannweite Tage) lebten 41/60 (58%) der Patienten. Grossi PA et al., EASL 2008, Poster 111

45 Vergleich von Patienten mit HCC auf Grund einer viral bedingten Leberzirrhose ( ) Patienten auf der Warteliste für eine Lebertransplantation HIV-pos Patienten HIV-neg Patienten Alter (Jahre) 49 ± 5 56 ± Anzahl der Foci 1.7 ± ± Maximalgröße (mm) 27 ± 8 25 ± MELD-Score 15 ±6 15±5 0.9 Streichung von der Warteliste 5 (22%) 6 (9%) Gründe: Tumorprogression HIV-Progression Wartezeit auf LTX 9.3 ± ± Erfolgte Transplantationen Wartezeit (Monate) 7 ± 8 4 ± Postoperativer Tod 1 1 Nachbeobachtung (Monate) 16 ± ± Tumorrezidiv 4/16 (25%) 2/55 (3%) < Vibert E et al., AASLD 2008 #70 p

46 Transplantationszentren in Kooperation mit der DAIG Hannover Prof. Dr. Matthias Stoll Prof. Dr. Georg Behrens Dr. Dirk Meyer-Olson Klinik für Immunologie und Rheumatologie Zentrum Innere Medizin Medizinische Hochschule Hannover Carl Neuberg Strasse 1 D Hannover Stoll.Matthias@mh-hannover.de Tel.: oder Frankfurt Dr. med. Markus Bickel Oberarzt Infektiologie Zentrum der Inneren Medizin II Haus 68, 1 OG Theodor-Stern-Kai Frankfurt Markus.Bickel@mail.hivcenter.de Tel.: Fax.: Regensburg Bernd Salzberger Klinik I f. Innere Medizin Klinikum Universitaet Regensburg Regensburg Bernd. Salzberger@klinik.uni-regensburg.de Tel.: /7003 Fax: Essen Priv.-Doz. Dr. S. Beckebaum Oberärztin Leiterin der LTX Ambulanz Lebertransplantationszentrum Essen susanne.beckebaum@uk-essen.de Tel.: Tübingen Dr. med. Christoph Berg Oberarzt Fachambulanz für Leber- und Gallenwegserkrankungen Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Str. 10, Tübingen christoph.berg@med.uni-tuebingen.de Tel.: Fax.: Heidelberg Dr. med.tom M. Ganten Leiter der gastroenterologischen Onkologie Oberarzt der Abtl. für Gastroenterologie, Infektionskrankheiten und Vergiftungen Innere Medizin IV Im Neuenheimerfeld Heidelberg Tom.Ganten@med.uni-heidelberg.de Sekretariat für Lebertransplantation: Frau C.Petschi Tel.: Fax.: Hamburg Prof. M. Sterneck Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Transplantations-Center Chirurgische Leberambulanz Martinistrasse HH Tel.: Fax.: : sterneck@uke.uni-hamburg.de Dr. Alexander Zoufaly Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf I. medizinische Klinik / Ambulanzzentrum Infektiologie Martinistrasse HH a.zoufaly@uke.uni-hamburg.de Tel.: Fax.:

47