HIV und Lebererkrankungen

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1 HIV und Lebererkrankungen DGVS-Seminar Zertifikat Hepatologie, Modul I Hartwig Klinker Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg Schwerpunkt Infektiologie

2 HIV-Infektion: Risiko der Progression zu AIDS und Tod D. L. Thomas, Hepatology 2006; 43: CASCADE Collaboration: Lancet 2003; 362:

3 HIV und Lebererkrankungen - Problematik- Leberbeteiligung bei opportunistischen Infektionen i. R. einer AIDS-Erkrankung Leberaffektionen durch antiretrovirale Medikamente HIV/HBV/HCV-Koinfektionen

4 Leberbeteiligung bei opportunistischen Infektionen i. R. einer AIDS-Erkrankung Disseminierte Mykobakteriosen (Tbc-Komplex, MAI) Disseminierte CMV-Infektion AIDS-Cholangiopathie (klinisch ähnlich einer PSC) - in der Regel assoziiert mit Kryptosopridien-, Mikrosporidien- oder CMV-Cholangitis

5 Leberaffektionen durch antiretrovirale Medikamente Leberveränderung Asymptomatische Transaminasenerhöhung Asymptomatische Hyperbilirubinämie Steatose/Steatohepatitis Hypersensitivitätsreaktion Befund AST/ALT > 5fach erhöht Anstieg des Gesamtbilirubins, Ikterus Fieber, Exanthem, Myalgien, Leberfermenterhöhung, Allgemeinsymptome Fettakkumulation in der Leber Häufigkeit Ca. 10% bei neuer ART Ca. 30% < 5% unbekannt Beteiligte Medikamente Alle Atazanavir, Indinavir Abacavir, Nevirapin Nukleosidanaloga, insbesondere d4t + ddi

6 Mechanismen der Lebertoxizität durch antiretrovirale Medikamente M. Nunez, J Hepatol 2006, 44 (Suppl 1)

7 Hepatitis B, Hepatitis C, HIV-Infektion - Prävalenz im Jahr

8 Virushepatitis und HIV-Infektion Epidemiologie in Deutschland Chronische Hepatitis B-Infektion: Chronische Hepatitis C-Infektion: HIV-Infektion: ca AIDS: ca Chronische Hepatitis B bei HIV-Infizierten: ca Chronische Hepatitis C bei HIV-Infizierten: ca RKI 6.05

9 Hepatitis Koinfektionen bei 123 konsekutiven Patienten mit HIV-Infektion Med. Poliklinik, Würzburg, Schwerpunkt Hepatologie / Infektiologie chcv/ Z.n. HBV 11% Z.n.HCV/ chbv 2% Z.n.HCV/ Z.n.HBV 4% chbv/ chcv 4% chcv 16% keine 26% Z.n. HCV 3% Z.n. HBV 27% chbv 9% Klinker et al., 1998

10 Chronische Hepatitis B/C/D bei HIV-Infektion - Problematik - Beeinflussung der Virushepatitis durch die HIV-Infektion Beeinflussung der HIV-Erkrankung durch die Virushepatitis Chronische Leberschädigung durch die Virushepatitis Veränderung im Arzneimittelmetabolismus (Induktion, Inhibition) (Zusätzliche ) Leberschädigung durch antiretrovirale Medikation Interaktion antiviraler Medikamente

11 Chronische Virushepatitis - Folgeerkrankungen - * Besonderheiten bei HIV-Koinfektion Gesundes Lebergewebe * Akute Hepatitis B/C B: 5-10% C: 60-80% Chronische Hepatitis Fibrose 20%-30% 5% * 20-30Jahre Zirrhose Leberzellkarzinom

12 HIV/HCV

13 HCV/HIV Koinfektion: geographische Verteilung HCV-Infektionsrate bei HIV-infizierten Personen Deutschland: 15% 8 Frankreich: 36,4% 14 Schweiz: 37.2% 9 Spanien: 42-69,2% 6,7 EuroSIDA Studie: 34% 10 Thailand: 51%M, 4%F 11 USA: 16,1-33% 3-5 Argentinien: 88,3% 1 Brasilien:17,7% 2 Australien: 13,1% 12 Südafrika: 1% Weissenbacher, M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37 Suppl 5:S Mendes-Correa, MC, et al. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2001;43: Brau, N, et al. Am J Gastroenterol. 2002;97: Sherman, KE, et al. Clin Infect Dis. 2002;34: Staples, CT, Jr., et al. Clin Infect Dis. 1999;29: Puig-Basagoiti, F, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;23: Roca, B, et al. J Infect. 2003;47: Greub, G, et alockenga, J, et al. J Hepatol. 1997;27: Lancet. 2000;356: Rockstroh J, et al. Program and abstracts of the 9th European AIDS Conference; October 25-29, 2003; Warsaw, Poland. Abstract F12/ Paris, R, et al. Aids. 2003;17: Lincoln, D, et al. HIV Med. 2003;4: Lodenyo, H, et al. East Afr Med J. 2000;77: Quaranta, JF, et al. J Med Virol 1994;42:29-32

14 Fortschreiten der HCV-Erkrankung bei HIV-Koinfektion 40% % IDUs mit Entwicklung einer Zirrhose in 15 Jahren HCV-Infektion 30% 25,0% 20% 10% 6,5% 0% HCV HIV/HCV Rockstroh et al. Am J Gastroenterol1996;91:2563 Sanchez-Quijano et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14:949 Soto et al. J Hepatol 1997;26:1 Martin et al. Gastroenterol 1989;97:1559 Eyster et al. AIDS Res Hum Retrovirol 1993;6:602

15 Progression zur Zirrhose 4682 patients Hazard function HIV-HCV 701 Alcohol 812 HBV 382 Hemochromatosis 2313 HCV 93 Steatosis BMI> PBC Age in years Poynard et al J Hepatol 2003;38:

16 Hepatitis C und Progression der HIV-Erkrankung: John Hopkins HIV observational cohort (n=1955) M. S. Sulkowski et al. JAMA 2002;288:

17 Hepatotoxizität unter ART Autor N ART HCV CD4 Rate Prädiktoren Rodriguez PI-basiert 62% % HCV, Alk. Sulkowski PI-basiert 51% % HCV, CD4 Saves NRTIs 44% 234 6% HCV, HBV den Brinker PI-basiert 22% % HCV, HBV Martínez NVP-basiert 51% % HCV, ALT Núñez ART 40% 337 9% HCV, Alter, Alk. 1. Rodriguez-Rosado et al. AIDS 1998;12: Sulkowski et al. JAMA 2000;283: Saves et al. AIDS 1999;13:F den Brinker et al. AIDS 2000;14: Martínez et al. AIDS 2001;15: Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.

18 Warum Hepatitis C bei HIV-Infizierten behandeln? HIV-Infektion verschlechtert den Verlauf der HCV-Infektion. höheres Risiko der Leberzirrhoseentwicklung bei HIV/HCV- Doppelinfektion Verbesserte HIV-Therapie erhöht die Wahrscheinlichkeit, Komplikationen der Hepatitis C zu erleben. Höheres Risiko für Hepatotoxizität unter HAART bei Hepatitis C-Infektion

19 Therapie der chronischen Hepatitis C - Beurteilung des Behandlungserfolges - Therapieziel: Normalisierung der Leberfermente, HCV-RNA-Elimination (Plasma) SR (Sustained response): GPT normal/hcv-rna negativ ½ Jahr nach Therapieende A u s h e i l u n g..auch bei HIV-Koinfektion!

20 Peginterferon (40kDa) alfa-2a/ribavirin im Vergleich zu Peginterferon alfa 2a Monotherapie und Interferon alfa 2b/Ribavirin bei HCV-Monoinfektion 60% Dauerhaftes Ansprechen 56% GT 2/3 76% 45% n = 453 % der Patienten 40% 20% 30% n = 224 n = 444 GT 1 46% 0% PEG-IFN α-2a + Placebo IFN α-2b + RBV PEG-IFN α-2a + RBV Fried MW et al., N Engl J Med 2002;

21 Therapie mit PEG-IFN plus Ribavirin bei HIV-HCV-Koinfizierten Patienten Neg. HCV-RNA GT Th.-Abb. Studie n W SR 1,4 2,3 % % % % % Gölz ?? 32 Perez-Olmeda Rockstroh Hopkins 16 45? Cargnel APRICOT RIBAVIC ACTG

22 APRICOT: Results (ITT) Sustained virologic response (Week 72; HCV RNA <50 IU/mL) Virologic response p= p= End of treatment (Wk 48) SVR (Wk 72) 57% 64% 62% Response (%) % p= % 40% Response (%) % 20% 21% 14% 36% 38% 29% 10 0 n=285 n=286 n=289 IFN α-2a +RBV n=285 peg-ifn α-2a +pbo n=286 peg-ifn α-2a +RBV n= n= 8% 7% GT1 GT2& IFN α-2a +RBV GT1 GT2& peg-ifn α-2a +pbo GT1 GT2& peg-ifn α-2a +RBV Torriani FJ, et al. 11 th CROI, San Francisco 2004, #112

23 Faktoren für geringere Responseraten bei HCV/HIV-Konifektion Immundefizienz (<350/µl) Höherer Fibrosegrad Häufiger begleitende Steatose (Alkohol, NRT) Höhere HCV-RNA Niedrigere initiale HCV-RNA-Clearance unter HCV-Therapie Höhere Relapserate nach Therapieende Höhere Therapieabbruchrate wegen Nebenwirkungen Compliance

24 Aussagekraft des frühen virologischen Ansprechens* IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a + Riba + Placebo + Riba (N = 285) (N = 286) (N = 289) Negative Vorhersagbarkeit Alle Patienten (%) Genotyp 1 (%) Genotypen 2 & 3 (%) Positive Vorhersagbarkeit Alle Patienten (%) Genotyp 1 (%) Genotypen 2 & 3 (%) *Definiert als Abfall der HCV RNA <50 IU/mL oder um mind. 2 log-stufen bis Wo 12

25 Medianveränderungen von der Null-Linie bei CD4 + -Anzahl* Medianveränderungen von der Null- Linie bei CD4 + -Anzahl (Zellen/μL) IFN alfa-2a 3 MIU + Ribavirin 800 mg (n = 174) PEG-IFN alfa-2a 180 μg + Placebo (n = 196) PEG-IFN alfa-2a 180 μg + Ribavirin 800 mg (n = 217) BL Verlauf (Wochen) * Patienten, die über 48 Wochen therapiert wurden

26 Mittlere Änderung ab Null-Linie bei HIV- RNA Patienten mit nachweisbarer HIV RNA bei Beginn (Null-Linie)* Veränderung bei Log 10 HIV RNA BL IFN alfa-2a 3 MIU + Ribavirin 800 mg (n = 64) PEG-IFN alfa-2a 180 μg + Placebo (n = 78) PEG-IFN alfa-2a 180 μg + Ribavirin 800 mg (n = 89) Verlauf (Wochen) * Patienten, die über 48 Wochen therapiert wurden

27 Chronische Hepatitis C bei HIV-Koinfektion Risiko einer hepatischen Dekompensation im Rahmen einer Interferon/Ribavirin-Therapie S. Mauss et al., AIDS 2004; 18: F21-25

28 Botschaften der aktuellen HCV/HIV-Studien Bereits bei Therapiebeginn normale Ribavirin-Dosierung verwenden 1 Standard mg/tag (GT 1,4), 800 mg/d (GT 2,3) Wird keine 2 log 10 Reduktion der HCV-Viruslast an Woche 12 erreicht, ist ein anhaltendes Ansprechen unter Fortführung der Therapie zu nahezu 100% ausgeschlossen 1 Trotz eines virologischen Versagens der HCV-Therapie ist eine histologische Verbesserung möglich 1/3 VNR zeigen eine histologische Verbesserung 1 Alle HCV-Genotypen sollten über 48 Wochen behandelt werden 1 5 Die Gabe von ddi (insbesondere in Verbindung mit d4t) ist während einer Therapie mit Ribavirin zu vermeiden 4 1. Chung R, et al. 11 th CROI, San Francisco 2004, #110; 2. Gries J-M, et al. ibid, #136LB; 3. Torriani FJ, et al. ibid, #112; 4. Perronne C, et al. ibid, 117LB; 5.

29 Indikationen und Algorithmus zur Therapie der chronischen Hepatitis C bei HIV-Koinfektion Hepatitis C: HIV-Infektion Kein DDI! Anti-HCV +; HCV-RNA +; GPT erhöht; Fibrose F1 CD4 > 350/µl; HIV-RNA < /ml CD4 < 350/µl:Therapie zurückhaltend/unter engmaschiger Kontrolle CD /µl: zunächst HAART Bestimmung des HCV-Genotyps/der HCV-Viruslast Basistherapie 12 Wochen wie bei HCV-Mono-Infizierten: (2a: 180 µg/wo; 2b: 1,5 µg/kgkg/wo) PEG-IFN + Ribavirin mg /d Bestimmung der Viruslast in Woche 12 Abfall > 2 log Therapie-Fortführung bis Woche 48 AZT/ D4T: engmaschiges Monitoring! Kein Ansprechen Therapieziel überdenken oder abbrechen Int. Consensus Panel AIDS 2004; 18:1-12; Rockstroh et al. EurJMedRes 2004;9,

30 HIV/HBV

31 HBV-HIV-Koinfektion: Leberassoziierte Mortalität DT Dietrich: Topics in HIV Medicine 2003; 11: nach: Thio et al.: Lancet 2002; 360:

32 Hepatitis B - Infektion bei Patienten mit HIV -Infektion -Verlauf der akuten Hepatitis- Homosexuelle MännerM HIV-AK + (n=31) HIV-AK - (n=46) Ikterische Erkrankung 3/31 (10%( 10%) 11/46 (24%( 24%) Chronischer Verlauf 7/31 (23%( 23%) 2/46 (4%( 4%) CD4-Zellen bei chron.. Verlauf 352 ± 33 /µl/ CD4-Zellen bei Ausheilung 547 ± 51 N. Bodsworth, J.Infect.Dis. 1991,163:

33 Hepatitis B - Infektion bei Patienten mit HIV - Infektion - Verlauf der chronischen Hepatitis- HIV-AK neg HIV-AK AK pos. (n = 67) (n=65) Alter (Jahre) 35± 8 35 ± 8 Dauer d. HBV-Infektion (Mon) 36± ± 35 Alkoholabusus (%) 9 6 ALT (U/l) 188± ± 76* HBV-DNA (pg/ml( pg/ml) ** HAI-Score 7,4± 3,2 8,1 ± 3,9 * p = 0,001 ** p = 0,01 Colin, Hepatology 1999; 29:

34 Chronische Hepatitis B -Therapieoptionen - Prinzipien: Immunmodulation/-stimulation/Fibrosehemmung/ antiviral: Interferon alpha Chance Ausheilung Falsche Basenbausteine: Nukleosidanaloga Viruskontrolle, Replikationsverminderung * Lamivudin, Adefovir, Entecavir, * Tenofovir, * Emtricitabine *HBV- und HIV-Wirksamkeit!

35 Therapie der chronischen Hepatitis B Standard I: alfa-interferon 7x5-6 Mio IU/Woche für 4-6 Monate PEG-Interferon α-2a 1x180 µg/woche für 48 Wochen Günstige Faktoren für ein Therapieansprechen: Niedrige Viruslast Hohe Leberfermente Deutliche Inflammation in der Histologie Nachweis von HBeAg Weibliches Geschlecht Infektion im Erwachsenen-Alter Kompensierte Lebererkrankung

36 Quelle Interferon alfa-therapie der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit HIV-Infektion Patienten(n) Therapiedauer (Wo) CD4+-Zellen (/µl) Ansprechen (n) McDonald ? 0 Hoofnagle ? 2 Brook, McDon ? 0 Brook, Chan ? 0 Marcellin ±268 2 Wong ? 1 Di Martino Zylberberg ±234 9 Di Martino (13-800) (16,4%) (26,8%)

37 Hepatitis B - Koinfektion bei HIV-Infektion - Therapie - Interferon alfa Nukleosidanaloga PROS - Ausheilung der HBV-Infektion möglich - Begrenzte Therapiedauer - Resistenzentwicklung zu vernachlässigen CONS - Nebenwirkungsprofil - Nicht bei dekompensierter Lebererkrankung/HIV-Infektion - reduzierte Ansprechrate bei: neonataler HBV-Infektion Precore Mutanten normaler ALT Immundefekt PROS - Gute Verträglichkeit - Auch bei fortgeschrittener Lebererkrankung/HIV-Infektion möglich - Therapiedauer CONS - Resistenzentwicklung - Reaktivierung nach Therapieende Lamivudin, Adefovir, Tenofovir, Emtricitabine, Entecavir.

38 Therapie der chronischen Hepatitis B - Nukleosidanaloga - Problem: Resistenzentwicklung Resistenz-Inzidenz (%) % 0% 1.6% 38% 53% 3.9% 66% 18% (N263T, rta161v) Adefovir Lamivudin (YMDD) 0 Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Qi X. et al. J. Hepatology 2004;40 Suppl.1, 20,75 Lai, C. L. et al. Clin Inf Dis 2003; 36:

39 Therapie der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit HIV-Infektion V. Soriano, et al., AIDS 2005; 19: