ABSCHLUSSBERICHT. Roche Pharma AG. Medical Manager: Dr. Ulrich Alshuth. Wissenschaftliche Leiter: Prof. Dr. Jens Reimer

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1 ABSCHLUSSBERICHT Nichtinterventionelle Studie Peginterferon alfa-2a (Pegasys ) Langzeitnachbeobachtung von Patienten mit chronischer Hepatitis C (LOTOS) Pegasys -NIS ML22136 Roche Pharma AG Datum des Berichts: Version 1.3 VERFASSER UND GENEHMIGUNG Medical Manager: Dr. Ulrich Alshuth Wissenschaftliche Leiter: Prof. Dr. Jens Reimer Prof. Dr. Heiner Wedemeyer Statistik: Heike Pfeiffer-Vornkahl

2 ÜBERSICHT AWB-ML22136 Datum des Berichts: Titel der nichtinterventionellen Studie: Nichtinterventionelle Studie zur Langzeitbeobachtung von Patienten mit chronischer Hepatitis C (LOTOS) bei unbehandelten Patienten und Patienten nach einer Therapie der chronischen Hepatitis C mit Peg-(40kd)- Interferon alfa-2a (Pegasys ) und Ribavirin (Copegus ) in hepatologischen Zentren (Patienten mit SVR, sofern sie unter weiterer Beobachtung, Relapser oder Non-Responder sind). PRÜFÄRZTE MATERIAL UND METHODEN Studienpopulation Ethik: Die Dokumentation erfolgte in 94 Zentren verteilt im gesamten Gebiet der Bundesrepublik Deutschland. Patienten 18 Jahre mit einer Diagnose der chronischen Hepatitis C, die bereits in einer der vorhergehenden nichtinterventionellen Studien von Roche seit 2003 eingeschlossen waren (ML17071, ML17648, ML19633, ML19464, ML21645). Die Diagnosestellung oder die letzte Visite in der Praxis sollten mindestens 3 Jahre vor dem Start dieser Dokumentation liegen. Das Projekt wurde der Ethik-Kommission der Ärztekammer Hamburg zur Begutachtung vorgelegt und am mit einem positiven Votum beschieden. Prüfdesign: Nationale, multizentrische, offene, nichtinterventionelle Beobachtungsstudie. Prüfziele: Diese nichtinterventionelle Studie sollte folgende Fragestellungen verfolgen: Vergleich des Long Term Outcomes (nach drei Jahren) zwischen diagnostizierten, aber unbehandelten und den erfolgreich antiviral mit einer Kombinationstherapie Pegasys /Copegus behandelten Patienten, sowie den behandelten Patienten ohne SVR (Nonresponder, Relapser). Nachverfolgung der Patienten mit SVR hinsichtlich Long Term Outcome und Reinfektionsrate. PEGASYS -NIS-ML Version 1.3 2

3 Dauer der Prüfung: Statistische Methodik ERGEBNISSE Patientendisposition Nachverfolgung der behandelten Patienten mit Nonresponse und/oder Relapse hinsichtlich Long Term Outcome und der Möglichkeit einer Re-Therapie mit Pegasys /Copegus. Vergleich der Reinfektionsrate zwischen SVR-Patienten mit und ohne intravenösen Drogengebrauch. Beginn der nichtinterventionellen Studie: Ende der nichtinterventionellen Online-Erhebung war am Der Datenbankschluss war am Am wurde die Datenbank noch einmal für die Eingabe einer nachträglichen Änderung geöffnet und am wieder geschlossen. Aufgrund von Unklarheiten bei Spontanremissionen und Reinfektionen sowie fehlenden Angaben bei Todesfällen wurden nachträglich Queries gestellt. Zur Einarbeitung der Antworten auf die Queries wurde die Datenbank wieder geöffnet und am endgültig geschlossen. Alle erhobenen Daten wurden - je nach Merkmalsart - durch Mittelwert, Streuung, Minimum, Maximum, Median, 1. und 3. Quartil bzw. durch ihre Häufigkeitsverteilung deskriptiv dargestellt Patienten aus vorhergehenden nicht interventionellen Peg-(40kd)-Interferon alfa-2a - Studien wurden in die Datenbank eingestellt. Davon gingen insgesamt 4384 Patienten in diese Analyse mit komplett dokumentierten Visiten ein: Follow-up-Patienten mit vollständiger und abgeschlossener Dokumentation und folgenden Subgruppen: o Nicht mit PEG+RBV therapiert: N=571 o Vortherapie mit SVR: N=531 o Vortherapie mit NR/Relapse/ Break-through: N=342 o Vortherapie, noch kein Outcome erhoben: N=7 PEGASYS -NIS-ML Version 1.3 3

4 Aktuelle Daten der Follow-up-Patienten Lost-to-follow-up-Patienten: 74,8% dieser Patienten wurden nicht mehr von der Praxis betreut, bei 16,6% war keine Zuordnung mehr möglich, 2,9% waren bereits in der LOTOS-Studie dokumentiert und 5,7% (N=158) waren verstorben. Bei 33,5% der verstorbenen Patienten war die Todesursache leberassoziiert Patienten, bei denen die letzte Visite noch keine 3 Jahre zurücklag (nicht näher beschrieben). 58,7% der 1451 Patienten waren männlich, 41,3% weiblich. Das Alter lag im Mittel bei 50 Jahren. Die Körpergröße lag im Mittel bei 173 cm und das mittlere Körpergewicht lag bei 75,3 kg. Der Body Mass Index (BMI) betrug im Mittel 25,2 kg/m 2. Bei 2,1% der Patienten (N=11) mit einer Vortherapie mit einer SVR war im Beobachtungsverlauf eine Reinfektion dokumentiert. Bei 65,7% der Patienten waren Begleiterkrankungen angegeben. Am häufigsten genannt wurden Herz-/Kreislauferkrankungen (17,1%) und psychiatrische Erkrankungen (15,9%). Bei 46,5% der Patienten war eine klinische Symptomatik angegeben. Bei den Patienten mit einer HCV-Therapie mit SVR war der Anteil mit 20,7% jedoch deutlich geringer, bei den Patienten ohne Behandlung deutlich höher (66,4%) und bei den Patienten mit nicht erfolgreicher Vortherapie etwa auf gleichem Niveau (53,5%). Am häufigsten angegeben war eine erhöhte GPT (22,8% in der Gesamtpopulation) sowie Müdigkeit/Mattigkeit (20,5% in der Gesamtpopulation). Bei 51,9% der 1451 Patienten lag eine Infektion mit dem HC-Virus GT 1 vor, bei 3,5% lag eine GT 2-Infektion, bei 23,6% eine GT 3- Infektion, bei 2,5% eine GT 4-Infektion, bei 0,1% eine GT 5-Infektion und bei 0,1% eine GT 6-Infektion vor. Die HCV-PCR erbrachte bei insgesamt 47,1% der Patienten den Nachweis der Erkrankung (negatives Ergebnis bei 30,6%; keine HCV- PCR bei 22,3%). Sofern vorhanden, war die PEGASYS -NIS-ML Version 1.3 4

5 Outcome der Follow-up-Patienten Viruslast bei 60,8% der Patienten hoch (> Kopien/ml bzw. > IU/ml). Laborparameter waren bei 86,9% der Patienten dokumentiert. Der GPT-Mittelwert betrug 56 U/l, der GOT-Mittelwert 53 U/l und der gamma-gt-mittelwert 85 U/l. Der Hämoglobin-Mittelwert betrug 14,3 g/dl, der Erythrozyten-Mittelwert 4, /l, der Thrombozyten-Mittelwert /µl, der Leukozyten- Mittelwert 6.624/µl und der Mittelwert der Neurophilen 55,4%. Der TSH-Mittelwert betrug 1,8 mu/l, der Quick-Mittelwert 93,4%, der Mittelwert der alkalischen Phosphatase 83,4 U/l, der Bilirubin-Mittelwert 0,6 mg/dl und Kreatinin-Mittelwert 0,9 mg/dl. Der Serumferritin-Mittelwert betrug 157,3 µg/l, der Serum-Eisen-Mittelwert 116,5 µg/dl, der Transferrin-Mittelwert 41,8 g/l, der Alpha- Fetoprotein-Mittelwert 10,1 µg/l und Albumin-Mittelwert 44,8 g/l. Zum Zeitpunkt der Dokumentation in den vorausgegangenen nichtinterventionellen Studien war eine Zirrhose in 3,8% aller Fälle angegeben. Der aktuelle klinische Befund zeigte einen Anteil von insgesamt 6,5% der Patienten mit einer Zirrhose. Der Anteil erhöhte sich dabei vor allem bei den Patienten ohne HCV- Therapie (von 3,7% auf 8,4%) und bei den Patienten mit Non-Response, Relapse oder Breakthrough nach der HCV-Therapie (von 6,8% auf 10,5%). Leberassoziierte Endpunkte (dekompensierte Leber/Leberinsuffizienz, Ascites, HCC, OLT oder Anmeldung auf Transplantationsliste) waren bei insgesamt 3,6% der Patienten angegeben. Im Rahmen der Erhebungen in den vorausgegangenen nichtinterventionellen Studien wurde bei 75,8% der Patienten eine Ultraschalluntersuchung dokumentiert. Sonographische Anzeichen einer Leberzirrhose zeigten sich dabei bei 5,5% (N=60/1099) der Patienten. Im Rahmen der LOTOS-Datenerhebung wurden Ultraschalldaten nur bei 51,7% der Patienten angegeben. Sonographische Anzeichen einer Leberzirrhose zeigten sich dabei bei 11,9% (N=89/750) der Patienten. Gestiegene Anteile zeigten sich dabei vor allem bei den nicht behandelten Pa- PEGASYS -NIS-ML Version 1.3 5

6 Soziodemographie der Follow-up-Patienten Subgruppe Drogengebrauch tienten (von 6,7% auf 15,8%) und bei den nicht erfolgreich behandelten Patienten (von 6,5% auf 15,8%). Aktuelle Angaben zum Fibroscan waren bei 10,5% der Patienten angegeben. Der Mittelwert der Fibroscan-Angaben betrug in der Gesamtgruppe der Follow-up- Patienten 11,0 kpa. Der gemessene Wert blieb bei 84,3% der Patienten unter 16,5 kpa, dem in der Literatur unteren angegebenen Grenzwert. Nach Einschätzung der behandelnden Ärzte waren weniger als 30% der unbehandelten und der nicht erfolgreich behandelten Patienten ohne Einschränkungen der Lebensqualität durch die Hepatitis C-Erkrankung, während dies bei 83,4% der erfolgreich behandelten Patienten angegeben war. Der SF-36- Fragebogen wurde von 46,0% der Patienten ausgefüllt. Der Mittelwert der standardisierten körperlichen Summenskala betrug 47 Punkte in der Gesamtgruppe. Der Mittelwert der standardisierten psychischen Summenskala betrug 46 Punkte in der Gesamtgruppe. Die Frage, ob der Patient für eine HCV- Therapie oder Re-Therapie in Frage kommt, wurde bei 61,5% der nicht behandelten Patienten mit "nein" beantwortet. Die dafür am häufigsten genannten Gründe waren Patientenwunsch (25,9%) und fortgesetzter Drogenkonsum (20,1%). Ein Hauptschulabschluss war mit 35,8% der am häufigsten angegebene höchste Abschluss. Knapp die Hälfte der Patienten war in den letzten 6 Monaten ganztags oder regelmäßig teilzeit-erwerbstätig. 55,9% der Patienten gaben an, in einer festen Beziehung zu leben. Die Patienten hatten im Median ein Kind. 89,7% der Patienten gaben an, in eigener Wohnung zu leben. 3,2% der Patienten waren in den letzten drei Jahren im Median 3mal mehr als 5 Tage krankgeschrieben. HCVbedingte Krankenhausaufenthalte traten in den letzten drei Jahren bei 3,1% der Patienten auf. Bei 231 Patienten war ein Drogengebrauch angegeben, am häufigsten von Straßen-Heroin (64,5%), Methadon (60,6%) und Zigaret- PEGASYS -NIS-ML Version 1.3 6

7 Subgruppe HIV-Koinfektion ten/tabak (58,9%). Beim ersten Gebrauch von Straßen-Heroin betrug das Alter der Patienten im Median 19 Jahre. Straßen-Heroin wurde im Median seit 13,0 Jahren konsumiert. Bei 35,9% der Patienten mit Drogengebrauch erfolgte eine Substitutionstherapie mit Methadon. Ein aktueller Beigebrauch war nach Angabe der Patienten bei 22,9% der Patienten dokumentiert. Am häufigsten wurde Cannabis (14,3%) genannt. Die psychosoziale Betreuung erfolgte mehrheitlich auf monatlicher oder quartalsbezogener Basis. Am häufigsten wurde sie durch den substituierenden Arzt vorgenommen. Die Betreuung erfolgte häufiger in der Praxis als in DROBS. Die Reinfektionsrate für Patienten mit erfolgreicher Vortherapie und Drogengebrauch lag mit 2,3% auf der gleichen Ebene wie bei den Patienten ohne Drogenabusus (2,0%). Bei insgesamt 154 Patienten war eine HIV/HCV-Koinfektion angegeben. Insgesamt 42 der 154 Patienten (27,3%) entfallen auf die klinische CDC-Kategorie A, 74 (48,1%) auf die CDC-Kategorie B und 38 (24,7%) auf die CDC-Kategorie C. Insgesamt 16 der 154 Patienten (10,4%) entfallen auf die Laborkategorie 1 ( 500 CD4-Zellen/µl), 68 (44,2%) auf die Laborkategorie 2 ( CD4-Zellen/µl) und 70 (45,5%) auf die Laborkategorie 3 (<200 CD4-Zellen/µl). AIDS-defining Events in den letzten drei Jahren waren bei 18,8% der Patienten angegeben. Die häufigsten Nennungen entfielen auf HIV-assoziierte Wasting- Syndrome (7,8%) und ösophageale Candidiasis (6,5%). Bei 82,6% der HCV/HIV- Patienten war die HIV-RNA Viruslast <50 Kopien/ml. 93,5% der Patienten wurde aktuell antiretroviral behandelt. Am häufigsten genannt wurde TDF (64,6%) und FTC (56,9%). Eine Kombination aus Proteaseinhibitor (PI) und RTV wurde bei 84 Patienten (58,3%) verabreicht. Am häufigsten fanden sich die Kombinationen LPV/RTV (46,4% der Kombinationen), ATV/RTV (19,0% der Kombinationen) und DRV/RTV (13,1% der Kombinationen). Die Reinfektionsrate für Patienten mit HIV- Koinfektion lag mit 5,8% mehr als 3mal höher als bei Patienten ohne HIV-Koinfektion mit PEGASYS -NIS-ML Version 1.3 7

8 DISKUSSION 1,7%. Der Datenpool, auf den diese Erhebung zurückgeht, basiert auf über Patienten mit chronischer Hepatitis C. Ausgehend von diesem Datenpool wurden Patienten ermittelt, bei denen die Screening-Visite der nur gescreenten Patienten bzw. die letzte Visite unter Therapie bei den behandelten Patienten länger als 3 Jahre zurück lag. Davon wurden 4384 Patienten im Rahmen der LOTOS- Datenerhebung bearbeitet. Die Datenerhebung konnte bei 1451 Patienten vervollständigt werden. Mit diesem N konnte die angestrebte Zahl von 2500 zwar nicht erreicht werden, es sind jedoch keine Anhaltspunkte für eine mangelnde Repräsentativität der Stichprobe erkennbar. Das klinische Outcome nach drei Jahren zeigt einen gestiegenen Anteil von Patienten mit Leberzirrhose bei den unbehandelten Patienten (von 3,7% auf 8,4%). Bei den nicht erfolgreich behandelten Patienten stieg dieser Anteil von 6,8% auf 10,5%, während der Anteil bei den erfolgreich behandelten Patienten bei 2,1% blieb. Der Anstieg in der unbehandelten und der nicht erfolgreich behandelten Gruppe war im Rahmen der Ultraschalluntersuchungen sogar noch deutlicher (unbehandelt von 6,7% auf 15,8%; nicht erfolgreich behandelt von 6,5% auf 15,8%; erfolgreich behandelt von 3,7% auf 4,1%). Die Daten spiegeln damit den erwarteten Verlauf der HCV-Erkrankung wider, zeigen aber auch die positiven Veränderungen, die sich aus einer erfolgreichen HCV-Therapie ergeben haben. Die Erfassung der klinischen Symptomatik zeigte, dass die Patienten mit erfolgreicher Therapie offensichtlich sehr profitieren konnten: 79,3% dieser Patienten war ohne klinische Symptomatik, während 66,4% der unbehandelten Patienten eine Symptomatik aufwiesen, am häufigsten erhöhte GPT (40,8%) sowie Müdigkeit/Mattigkeit (24,9%). Mit 53,5% lagen die Patienten mit nicht erfolgreicher Therapie zwischen den behandelten und den unbehandelten Patienten. Es hat den An- PEGASYS -NIS-ML Version 1.3 8

9 schein, dass auch diese Patienten von der Therapie profitieren konnten. Die Ergebnisse zur klinischen Symptomatik korrespondieren mit den ebenfalls erfassten Einschränkungen der Lebensqualität, die einen Anteil von 83,4% der Patienten ohne Einschränkungen der Lebensqualität in der Gruppe der erfolgreich behandelten Patienten zeigen. 38,5% der unbehandelten Patienten kamen für eine HCV-Therapie in Frage. Von den Patienten mit einer nicht erfolgreichen Vortherapie kamen dagegen mit 59,6% mehr als die Hälfte der Patienten für eine Re-Therapie in Frage. Der am häufigsten genannte Grund, der gegen eine solche Therapie spricht, war bei den nicht erfolgreich behandelten Patienten "Patientenwunsch" mit 16,1%. Bei den bisher unbehandelten Patienten machte dieser Grund sogar 25,9% aus und betont die Bedeutung der Patientenaufklärung, um den Benefit einer Hepatitis C Therapie aufzuzeigen. Bei 231 der 1451 Patienten war ein Drogenabusus angegeben, am häufigsten von Straßen- Heroin (64,5%), Methadon (60,6%) und Zigaretten/Tabak (58,9%). Die Reinfektionsrate für Patienten mit Drogenabusus lag mit 2,3% auf gleicher Ebene wie in der Gesamtgruppe. Die Daten bestätigen damit die Ergebnisse von Backmund et al. (2004), die ebenfalls keinen Anlass geben, eine erhöhte Reinfektionsrate bei Drogenabusus zu vermuten. Bei 154 Patienten war eine HIV-Koinfektion angegeben, 24,7% davon wiesen eine AIDSdefinierende Erkrankung auf. Bei 10,4% der koinfizierten Patienten wurde eine CD4- Zellzahl von mindestens 500 /µl gemessen. Bei den 52 HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit einer erfolgreichen Vortherapie war die Reinfektionsrate mit 5,8% mehr als 3mal höher als bei Patienten ohne HIV-Koinfektion. Die Reinfektionsrate von 1,7% bei den Patienten ohne HIV-Koinfektion kann zwar nicht die hohen Anteile virusfreier Patienten in klinischen Studien erreichen, zeigt aber, dass das Auftreten von Begleiterkrankungen die Wahrscheinlichkeit einer Reinfektion erhöhen kann. PEGASYS -NIS-ML Version 1.3 9

10 SCHLUSSFOLGERUNGEN Insgesamt ergeben die Daten der vorliegenden nichtinterventionellen Langzeitbeobachtung keinen Anlass, die gegenwärtige Einschätzung zum Nutzen-Risiko-Profil von Pegasys in der Behandlung der chronischen Hepatitis C zu ändern. Die Ergebnisse belegen darüber hinaus die Bedeutung einer erfolgreichen HCV- Therapie, die sich im Vergleich zu den Ergebnissen bei unbehandelten Patienten und Patienten mit nicht erfolgreicher Vortherapie durch ein besseres Outcome in Bezug auf leberassoziierte Endpunkte sowie eine bessere klinische Symptomatik auszeichnen. PEGASYS -NIS-ML Version