Strategien und offene Fragen in der Therapie des Rektumkarzinoms

Transkript

1 Strategien und offene Fragen in der Therapie des Rektumkarzinoms Prof. Dr. med. R. Fietkau Strahlenklinik Erlangen

2 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Roche, Pierre-Fabre, Fresenius-Kabi, Sanofi, Pfizer 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Roche, Pierre-Fabre, Fresenius-Kabi,Sanofi, Pfizer 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Pierre-Fabre, Fresenius-Kabi, Pfizer 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine

3 Standards gemäß Leitlinien: Dt. Leitlinie 2014: Im UICC-Stadium II und III ist die neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie indiziert. Ausnahme: ct1/2 cn+?; oberes Rektum-Drittel NICE Guidelines 2014: ct1a ct3a cn0 keine RT > ct3b CRModer cn+ CRM- EMVI+ 5 x 5 Gy bei borderline between intermediate and high risk : RCT CRM+ oder unteres Drittel (intersphincteric plane) RCT

4 Offene Fragen in der Therapie des Rektum-Karzinoms: 1. Verzicht auf neoadjuvanten R(C)T bei CRM -? 2. Intensivierung der neoadjuvanten RCT mit Oxaliplatin? 3. Stellenwert einer neoadjuvanten alleinigen Chemotherapie? 4. Stellenwert einer Induktionschemotherapie vor RCT? 5. Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie nach RCT? 6. Verzicht auf OP nach pcr oder nach lokaler Exzision

5 Rektumkarzinom: RCT mit 5-FU (Cap.) versus 5-FU (Cap.) /Oxaliplatin

6 CAO/ARO/AIO-04 KONTROLL-ARM: Radiotherapie : 28 x 1.8 Gy Chemotherapie: 5-Fluorouracil 1000 mg/m²/d Dauerinfusion RT-Woche d 1-5 d EXPERIMENTELLER ARM: 50.4 Gy Radiotherapie : 28 x 1.8 Gy 50.4 Gy Chemotherapie: 5-Fluorouracil 250 mg/m²/d Dauerinfusion d 1-14 d Oxaliplatin 50 mg/m²/d d 1 d 8 d 22 d O P E R A T I O N 5-FU: 500 mg/m 2 /d als Bolus über 2-5 min. (Tag 1-5), Wiederholung Tag 29, insgesamt 4 Kurse Folinsäure 400mg/m 2 ; 2h-Infusion Oxaliplatin 100mg/m²; 2h-Infusion 5-FU Infusion 2400 mg/m²; 46h-Infusion F S d 1 O X 5-FU-Infusion über 46 h Wiederholung d 15; insgesamt 8 Kurse

7 Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RT Vergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin Disease free survival Rödel et al. ASCO 2014

8 Rödel et al. ASCO 2014 Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RT Vergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin Overall survival

9 Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RT Vergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin Table 2. Intention-to-Treat Analysis of First Events for Primary Endpoint Disease-free Survival Fluorouracil and oxaliplatin group (n=613) Fluorouracil group (n=623) Macroscopically incomplete local resection 4 9 (R2) Locoregional recurrence (after R0/R1 resection) Distant Metastasis/Progression Death First Event for Disease-free Survival (Total) Rödel et al. ASCO 2014

10 nach Rödel et al Cum. Dosis Oxaliplatin 5-FU Capecitabin Rectum-Ca: Stellenwert der intensivierten RCT mit 5- FU/Capecitabine + Oxaliplatin ACCORD 12/ mg/m² mg/m² START-01 NSABPR-04 CAO/ARO/AIO PETACC mg/m² mg/m² 360 mg/m² mg/m² mg/m² 200 mg/m² mg/m² 250 mg/m² mg/m² Compliance (RT) RT: Ox: 87% 41% 84% 66% 94% 85% Grad 3/4 Tox (RT) 25% vs 11% p=0,001 24% vs 8% p <0,001 15% vs 7% p <0,001 23% vs 20% 37% vs 15% pcr 19% vs 14% 16% vs 16% 21% vs 19% 17% vs 13% 13% vs 11% DFS 72,7% vs 67,9% 75,9% vs 71,2% 73,9% vs 74,5%

11 nach Rödel et al Cum. Dosis Oxaliplatin 5-FU Capecitabin Rectum-Ca: Stellenwert der intensivierten RCT mit 5- FU/Capecitabine + Oxaliplatin ACCORD 12/ mg/m² mg/m² START-01 NSABPR-04 CAO/ARO/AIO PETACC mg/m² mg/m² 360 mg/m² mg/m² mg/m² 200 mg/m² mg/m² 250 mg/m² mg/m² Compliance (RT) RT: Ox: 87% 41% 84% 66% 94% 85% Grad 3/4 Tox (RT) 25% vs 11% p=0,001 24% vs 8% p <0,001 15% vs 7% p <0,001 23% vs 20% 37% vs 15% pcr 19% vs 14% 16% vs 16% 21% vs 19% 17% vs 13% 13% vs 11% DFS 72,7% vs 67,9% 75,9% vs 71,2% 73,9% vs 74,5%

12 nach Rödel et al Cum. Dosis Oxaliplatin 5-FU Capecitabin Rectum-Ca: Stellenwert der intensivierten RCT mit 5- FU/Capecitabine + Oxaliplatin ACCORD 12/ mg/m² mg/m² START-01 NSABPR-04 CAO/ARO/AIO PETACC mg/m² mg/m² 360 mg/m² mg/m² mg/m² 200 mg/m² mg/m² 250 mg/m² mg/m² Compliance (RT) RT: Ox: 87% 41% 84% 66% 94% 85% Grad 3/4 Tox (RT) 25% vs 11% p=0,001 24% vs 8% p <0,001 15% vs 7% p <0,001 23% vs 20% 37% vs 15% pcr 19% vs 14% 16% vs 16% 21% vs 19% 17% vs 13% 13% vs 11% DFS 72,7% vs 67,9% 75,9% vs 71,2% 73,9% vs 74,5%

13 Rectum-Ca: Verzicht auf RT oder Intensivierung der RCT Ding et al J ClinOncol 33 Abstr NCTo

14 Rectum-Ca: Verzicht auf RT oder Intensivierung der RCT 5-FU RT FOLFOX RT FOLFOX N pcr 12,5% 31,3%* 7,4%* yptnm0-1 34,7% 57,8% 37,9% RO 90,1% 88,2% 91,2% Sphinkter-Erhalt 76,5% 82,8% 88,2% * p=0,001 Ding et al J ClinOncol 33 Abstr NCTo

15 Ding et al J ClinOncol 33 Abstr NCTo Rectum-Ca: Verzicht auf RT oder Intensivierung der RCT 5-FU - RT FOLFOX RT FOLFOX Leukopenie Grad 3/4 14,8% 20,9% 7,9% Anastomoseninsuffizienz 24,3% 18,8% 6,3% Inzisionsinfektion 25,7% 29,9% 9,5%

16 Rektumkarzinom: Induktionschemotherapie vor RCT

17 Park et al. 2015, J Clin Oncol, abstr Rectum-Ca: Stellenwert der Induktions-chemotherapie vor neoadjuvanter RCT? Cape Ox Cape Ox RT Cape Ox RT N RO-Resektionen 77,8% 70% pcr 11% 5% Überleben (3 Jahre) 75% 88,8%

18 Fernandes-Martes et al AnnOncol e-pub Rectum-Ca: Stellenwert der Induktions-chemotherapie vor neoadjuvanter RCT? CapeOx CapeOx RT-OP Cape Ox RT OP Cape Ox N RO-Resektion 87% 86% pcr 13% 14% Überleben (5-Jahre) DFS (5 Jahre) 75% 78% 62% 64% LR 5% 2%

19 Phase-II: CAO/ARO/AIO-12

20 Rektumkarzinom: Adjuvante CT nach neoadjuvanter RCT + OP

21 Bujko et al Rectum-Ca: Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie nach RCT Metaanalyse 5 randomisierte Studien n=2398 OS: HR=0,95 p=0,49 DFS HR=0,92 p=0,19 Randomisation nach OP (2-Studien) OS: HR=0,87 p=0,39 DFS HR=0,79 p=0,047

22 Rectum-Ca: Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie nach RCT Metaanalyse 4 randomisierte Studien n=1196 OS HR=0,97 p=0,775 DFS HR=0,91 p=0,230 DM HR=0,94 p=0,523 Tumoren cm ab Analrand DFS HR=0,59 p=0,005 DM HR=0,61 p=0,025 Breugom et al. 2015

23 Adjuvante CT nach neoadjuvanter CRT Durchführung der adjuvanten CT N Beginn 3 6 Zyklen Aldo et al % 58% Breugom et al % 79,8% Bosset et al % 43% Hong et al % %(alle Zyklen) % (volle Dosis?) Schmoll et al % - 80% Rödel et al % - 82% 42% - 65%(volle Dosis) 72% - 77% (alle Zyklen)

24 Adjuvante Chemotherapie Kritikpunkte an der Metaanalyse von Breugom et al. - Primärer Endpunkt overall survival statt DFS - sehr viele Patienten aus der Analyse ausgeschlossen - z.b. 538/1011 Patienten der EORCT Studie - yptnmo-tumoren wurden ausgeschlossen - PROCTOR-Script-Studie Randomisation nach Chirurgie (Selection- Bias) - Patient mit 45 Gy ohne CT inkludiert - Nur 50% der Patienten erhielten die geplante CT Leserbrief Hofheinz et al. 2015

25 Rektum-Ca: 5-FU/Oxaliplatin/Folsäure versus 5-FU/Folinsäure als adjuvante Chemotherapie nach neoadjuvanter RCT; Phase-II Studie (N=321) Disease Free - Survival Hong et al. 2014

26 Rectum-Ca: Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie nach RCT Metaanalyse (DFS) Bujko et al. 2015

27 Rektumkarzinom: Verzicht auf OP nach RCT

28 Rektum-Karzinom: Wait and See Strategie nach neoadjuvanter RCT; CR Rate RCT (N) wait and see (N) Habr-Gama et al % (99) Habr-Gama et al % (47) Dalton et al % (6) Smith et al % (32) Nakagawa et al % (10) Maas et al % (21) Bujko et al % (63) Lezoche et al % (84)

29 Rektum-Karzinom: Lokale Rezidivrate nach alleiniger RCT + CR Follow-up Lokale 5-Jahre (Monate) Rezidive Überleben Habr-Gama et al % 93% Habr-Gama et al ,6% 96% Maas et al % 100% (2-Jahre) Dalton et al % Lim et al % Bujko et al (ct1/t2) 11,8% (5x5 Gy) Lezoche et al (ct2) 0% 6,2% (RCT) Nach Glynne-Jones ; Hughes 2012

30 Rectal cancer: RCT + TEM bei ct1-3cn0 Tumoren (CARTS Study) Patienten: N = 55 Therapie: RCT + TEM bei ypt0-1 ; sonst TME Ergebnisse: 47 / 55 TEM (2 toxic deaths ; median FU 17 Monate) 13/47: OP Komplikat. bei TEM I - III ypt0-1 : 30/55 (55%) 1/30 mit Lokalrez. ypt2 : 15/55 3/9 OP - Verweigerer mit Lokalrezidiv Verseveld et al. 2015

31 Rectal cancer: Functional outcome of surgery (pcr) versus wait and see strategy Maas et al. 2011

32 Zusammenfassung 1. Neoadjuvante 5-FU basierte RCT oder 5x5 Gy ist Standard 2. Adjuvante 5-FU basierte Chemotherapie nach RCT erbringt keinen Überlebensvorteil 3. Verzicht auf OP nach CR in ausgewählten Fällen möglich 4. Induktionschemotherapie vor RCT derzeit noch ohne Nachweis eines Therapieeffektes 5. Stellenwert von 5-Fu/Oxaliplatin neoadjuvant/adjuvant offen