Lebermetastasen bei KRK - Standards und neue Studien. Wolff Schmiegel

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1 Lebermetastasen bei KRK - Standards und neue Studien Wolff Schmiegel

2 Lebermetastasen bei KRK Therapieansätze Resektable Metastasen 10-20% Neoadjuv. Tx 5-JÜL=25-40% Irresektable Metastasen 80-90% Nicht optimal resektabel ca. 25% Onkologisch Technisch Nie resektabel ca. 75% Adjuvante Tx Adjuvante Tx Intensivierte neoadjuv. Tx Palliative Tx Heilung, Heilung ÜL,LQ

3 M1 (hepar), resektabel, 1-4 Lebermetastasen bei KRK Perioperative Therapie - EORTC R a n d o m iz e FOLFOX4 6 Zyklen (3 Monate) FOLFOX4 6 Zyklen (3 Monate) N=364 Patienten Prim. EP: Second. EP: PFS OS, Resektab. RR, Sicherheit Nordlinger, Lancet 2008

4 Lebermetastasen bei KRK EORTC Statistik Studienziel (ITT) - Historie: Steigerung des medianen PFS um 40% 3Jhr.-PFS 21% >> 32.8% = HR 0.71 (80% power, 2 seitig, 5% Signifikanzniveau) 278 Events (6.5 Jahre erwartet) Studienziel verzögert Interimanalyse nach 254 Events (LBA ASCO 2007) (zweiseitiges Signifikanzniveau ) Nordlinger, ASCO 2007 und Lancet 2008

5 Lebermetastasen bei KRK Perioperative Therapie - EORTC ITT PeriOpCT Surgery HR 0.79 (95%CI ); p= : Median Follow-Up: 3.9 Jahre, 254 events 41 Pats. >> F/u < 3 Jahre Nordlinger, Lancet 2008

6 Resektable Lebermetastasen - S3-Leitlinie Resektable Lebermetastasen >> PET-CT bei Fong Score > 2 Neoadj. Tx kann in Ausnahmefällen erwogen werden EG: 0; ES: 3, starker Konsens (Nordlinger 2008 Trend, n.s.) Nach R0-Resektion kann eine adj. Tx erwogen werden EG: B; ES: 2, starker Konsens (Portier 2006; Parks 2007 sign., Evid ) Schmiegel et al., ZfG 2008

7 Lebermetastasen bei KRK EORTC 40983: update May25, 2009 Progression-free survival Treatment Patients (N) Observed Events (O) Hazard Ratio (95% CI) P- Value (Log- Rank) Surgery Pre&Post op CT (0.62, 1.01) Median (95% CI) (Months) (9.63, 18.23) (15.41, 25.76) % at 3 Year(s) (95% CI) (22.96, 36.48) (29.34, 43.42) 5 09: Median Follow-Up: >5 Jahre, 260 events Nordlinger, ASCO 2009

8 Nordlinger, ASCO 2009 Time EORTC to first 40983: prog/irrespective update May25, of resection 2009 PFS irrespective of resection (usual definition) May : HR= 0.79; CI: Overall , Logrank test: p= % +8.43% At 3 years % (years) O N Number of patients at risk : Treatment Surgery Pre&Postop CT 256 events

9 Metaanalyse perioperative Therapie RFS: HAI + Systemische Therapie HR 0.78 (95% CI ) Heterogenität: 54% HR 0.75 (95% CI ) Heterogenität: 0% HR 0.77 (95% CI ) p= Wieser et al, BMC Cancer 2010, epub

10 Metaanalyse perioperative Therapie OS : HAI + Systemische Therapie HR 1.00 (95% CI ) Heterogenität: 30% HR 0.74 (95% CI ) Heterogenität: 0% HR 0.94 (95% CI ) p= 0.12 Wieser et al, BMC Cancer 2010, epub

11 Perioperative Therapie bei kolorektalen LM EORTC - New BOS-Studie FOLFOX FOLFOX Potenziell resektable LM K-ras WT R 6 Zyklen. FOLFOX + Bev 6 Zyklen. FOLFOX + Pmab 6 Zyklen. FOLFOX + Bev 6 Zyklen. FOLFOX + Pmab 6 Zyklen. 6 Zyklen. Prim. Endpunkt: Sek. Endpunkt: ppr, ppr - DFS Korrelation DFS / PFS, Sicherheit, periop. Komplikationen

12 Studienaktivitäten - Pantherstudie Neuhaus et al., Berlin Folfox + Cet (WT) Folfox (MT) Resektable M1 R K-ras WT und mut Strat.: Fong Folfox + Cet (WT) Folfox (MT) Folfox + Cet (WT) Folfox (MT) N=230 Start: QIV 2010

13 Studienaktivitäten - Holländische Studie Punt et al. Resektable M1 CapOx neoadjuvant optional R0 R Folfox Folfox + Bev

14 Deutsche Studienaktivitäten Lebermetastasen 2010 AIO/CAO-V - Kooperation Resektable M1 R FOLFOX + Bev 6 Monate FolFoxIri+Bev 6 Zyklen. FolFoxIri+Bev 6 Zyklen. Resektable LM, unabhängig von Zahl und Größe Explorative Phase 2, n=160 Endpunkt = Feasability

15 Lebermetastasen bei KRK Irresektable Lebermetasasen - Gruppe 2.1. Irresektable Metastasen 80-90% Nicht optimal resektabel ca. 25% - Onkologisch (>1 Faktor) - > 4 LM, > 4cm - synchron, LN + - CEA + - Technisch - Lebervenen - Pfortaderäste Intensivierte neoadjuv. Tx Optimale Therapie? Wie messen?

16 Optimale Konversionstherapie - Kriterien Remissionsrate - R0-Resektionsrate,6,5 small no. of patients / studies,4,3,2,1 studies with > 2,900 pts. 0,0,3,4,5,6,7,8,9 Response Rate Response rate Folprecht, Ann Oncol 2005

17 Optimale Konversionstherapie Kriterium RECIST N % RR R0 Rate (%) Nur Leber-M1 CRYSTAL FOLFIRI -/+ Cetuximab % + 16% ** (R0) 9.8 (R0) NO16966 FOLFOX/XELOX +/- Beva /- 0% 6.1* 8.4* GONO FOLFIRI +/- Oxaliplatin % 6 14 n.a. CELIM FOLFIRI or FOLFOX + Cetuximab %** n.a. 42% Resektion 34% R0 VARIA Triplets + Ab < % 61%*** Toxic * all resections, ** k-ras WT, *** unconfirmed Folprecht, Lancet Oncol 2010

18 Perioperative Therapie bei kolorektalen LM CELIM2 Studie, Folprecht et al. Primär irresektable LM K-ras WT K-ras MT R FOLFOX + Cetuximab FOLFOX + Irinotecan + Cetuximab FOLFOX + Irinotecan Prim. Endpunkt: N=120 ORR

19 Optimale Konversionstherapie Kriterium RECIST N % RR R0 Rate (%) Nur Leber-M1 CRYSTAL FOLFIRI -/+ Cetuximab % + 16% ** (R0) 9.8 (R0) NO16966 FOLFOX/XELOX +/- Beva /- 0% 6.1* 8.4* GONO FOLFIRI +/- Oxaliplatin % 6 14 n.a. CELIM FOLFIRI or FOLFOX + Cetuximab %** n.a. 42% Resektion 34% R0 VARIA Triplets + Ab < % 61%*** Toxic * all resections, ** k-ras WT, *** unconfirmed Saltz, JCO 2008

20 Optimale Konversionstherapie Beyond RECIST - Morphologisches Ansprechen Morphologische Kriterien CT - Ansprechen und Überleben RECIST: SD Optimal response RECIST: SD Incomplete response Chun, JAMA 2009

21 Optimale Konversionstherapie Beyond RECIST Morphologisches Ansprechen Morphologische Kriterien CT - Ansprechen und Überleben Morphologic response criteria RECIST Chun, JAMA 2009

22 Optimale Konversionstherapie Beyond RECIST - pathologisches Ansprechen Minor response P=0.007 P=0.011 Major response Complete response N=219 Kishi, Ann Surg Oncol 2010

23 Konversionstherapie wie lange therapieren? NICHTS NEUES! Resektion so früh wie möglich vermeiden einer CASH vermeiden einer CR regelmäßige Evaluation in Tumorboards Schmiegel et al., S3-LL KRK 2008; Tannapfel, S2-LL NASH, ZfG 2010; Benoist, JCO 2008

24 Neue Verfahren SIRT beim mkrk refraktäre mkrk (nach Oxaliplatin und Irinotecan) (>75% mehr als 3 Tx) prospektive Evaluierung 52 Patienten 24% Ansprechen (22% PR, 2% CR) mos 13mo., 40% 2Jhr-ÜL bei den Respondern randomiserte Phase 2 Studie läuft Cosimelli, ASCO 2010, #425

25 Konversionstherapie - Ausblick 4-fach Kombinationen? neue Evaluationsverfahren? neue Therapieverfahren? (SIRT, RFA)