Hoffnung auch bei Metastasen:

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1 Hoffnung auch bei Metastasen: Fortschritte in der Behandlung von Lebermetastasen Prof. Dr. Hans J. Schlitt Klinik und Poliklinik für Chirurgie Klinikum der Universität Regensburg

2 S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom (2008) Auf die Leber beschränkte R0-resektable Metastasen sollen reseziert werden. Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 3b, starker Konsens Eine neoadjuvante systemische Therapie resektabler Lebermetastasen kann in begründeten Ausnahmefällen erwogen werden. Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 3, starker Konsens Nach R0-Resektion synchroner oder metachroner Lebermetastasen kann eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden. Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 2, starker Konsens

3 Therapieoptionen bei Lebermetastasen kurativ Chirurgische Resektion Ablation (RFA, SIRT etc) syst. Chemotherapie palliativ + kombinierte Verfahren (incl. adjuvant / neoadjuvant)

4 Kolorektale Lebermetastasen Resektion von Lebermetastasen: Indikation Beste Therapieoption bei Lebermetastasen sinnvoll, wenn R0-Situation erreichbar Kombinationsmöglichkeit mit anderen Verfahren (RFA, neoadj. Vorbehandlung etc.) Bedeutung präop. Chemotherapie (resektable Met? Progress unter CT?, complete response? etc)

5 Fakten zur chirurgischen Therapie von kolorektalen Lebermetastasen Primäre Resektabilität: 15-30% (?) Rezidivquote nach kurativer Resektion: 60-70% (?) (davon 50-60% intrahepatisch) Mortalität: 2-5% (Mortalität Uni Regensburg: 1,8 %) Erhöhung der Resektabilitätsquote Verringerung der Rezidivquote Vermeidung nicht-indizierter Eingriffe

6 Kolorektale Lebermetastasen Wodurch wird die Resektabilität bestimmt? Tumor-Zahl, -Größe und -Lokalisation Gesamtzustand des Patienten Funktionsreseve der Leber möglicher Sicherheitsabstand extrahepatischer Tumor?

7 Kolorektale Lebermetastasen Wodurch wird die Resektabilität bestimmt? Tumor-Zahl, -Größe und -Lokalisation Gesamtzustand des Patienten Funktionsreseve der Leber möglicher Sicherheitsabstand extrahepatischer Tumor? Einschätzung / Erfahrung des Chirurgen (!!!)

8 Z.n. 15 Zyklen FOLFIRI / Avastin bei primär nicht resektable CRLM

9 Z.n. 15 Zyklen FOLFIRI / Avastin bei primär nicht resektable CRLM

10 Z.n. 15 Zyklen FOLFIRI / Avastin bei primär nicht resektable CRLM

11 Z.n. 15 Zyklen FOLFIRI / Avastin bei primär nicht resektable CRLM

12 Leberresektion rechts und links-lateral (Segm. IVB + V + I belassen)

13 Leberresektion rechts und links-lateral (Segm. IVB + V + I belassen) Restleber hängt an der mittl. Lebervene

14 Kolorektale Lebermetastasen Erhöhung der Resektabilität Tumorverkleinerung durch Vorbehandlung (neoadj. Chemotherapie) Vergrößerung der Leberfunktionsreserve z.b. durch Pfortader-Embolisation Radikalität durch kombinierte Verfahren (zweizeitige Resektion, Resektion + RFA) umfangreiche Leberchirurgie-Erfahrung von Chirurg und Zentrum

15 Kolorektale Lebermetastasen Erhöhung der Resektabilität Tumorverkleinerung durch Vorbehandlung (neoadj. Chemotherapie) Vergrößerung der Leberfunktionsreserve z.b. durch Pfortader-Embolisation Radikalität durch kombinierte Verfahren (zweizeitige Resektion, Resektion + RFA) umfangreiche Leberchirurgie-Erfahrung von Chirurg und Zentrum Steigerung der Resektabilitäts-Quote möglich!

16 270ml left-lateral lobe: 270ml

17 Courtesy of Hauke Lang, Mainz

18

19 after 11 days: 410ml

20 After 9-15 days: Completion operation

21 Increase in left-lat. lobe volume after med. 9 days Volume (ml) Mean vol. increase: 74 % ( %) after median 9 days (5-28 days) pre-split volume pre-completion volume Schnitzbauer AA, Lang SA et al (submitted)

22 Chirurgie kolorektaler Lebermetastasen Resektion bei multiplen Tumoren ( 5) n=161 Resektionen bei Lebermetastasen unilateral n= % 5J-Ü. bilateral, <4 Knoten n= % 5J-Ü. bilateral, 5 Knoten n= % 5J-Ü. primäre Leberresektion 12 PVE + Leberresektion 8 zweizeitige Resektion 2 PVE + zweizeiteige Resektion 10 Shimada H et al, Langenbecks Arch Surg. 2004

23 Chirurgie kolorektaler Lebermetastasen Resektion bei multiplen Tumoren ( 5) n=161 Resektionen bei Lebermetastasen unilateral n= % 5J-Ü. bilateral, <4 Knoten n= % 5J-Ü. Resektion auch bei bilateralen multiplen Knoten bilateral, sinnvoll, 5 Knotenwenn n=32 R0 erreichbar 40.2 % 5J-Ü. (z.b. mit erweiterten technischen Ansätzen!) primäre Leberresektion 12 PVE + Leberresektion 8 zweizeitige Resektion 2 PVE + zweizeiteige Resektion 10 Shimada H et al, Langenbecks Arch Surg. 2004

24 Chirurgie kolorektaler Lebermetastasen Nachteile der neoadjuvanter Behandlung? Blue liver CASH u.u. erhöhte periop. Morbidität, erhöhter Transfusionsbedarf, Evtl. verminderte Resektabilität (Funktionsreserve ) Zorzi D et al, Br J Surg 2007 Aloia T et al, J Clin Oncol 2006

25 Einfluß von vorhergehenden Chemotherapien auf die Morbidität nach Leberresektion Postop. Morbidität nicht Mortalität steigt mit zunehmender Zahl von Chemotherapie-Zyklen Karoui M, Nordlinger B et al, Ann Surg 2006

26 Kolorektale Lebermetastasen Resektion von Rezidiv-Metastasen n=54 Resektionen bei Rezidiv-Lebermetastasen periop. Mortalität: 5 % 3J.-Überleben: 53 % 5J.-Überleben: 46 % prädiktive Parameter für Nicht-Überleben: Tumorgröße > 5 cm CEA > 30 g/l R1-Situation (p=0.005) (p=0.002) (p=0.006) Nishio H et al, Eur J Surg Oncol 2007

27 Kolorektale Lebermetastasen Resektion von Rezidiv-Metastasen n=54 Resektionen bei Rezidiv-Lebermetastasen periop. Mortalität: 5 % 3J.-Überleben: 53 % 5J.-Überleben: 46 % Re-Resektion sind sinnvoll, wenn R0 erreichbar prädiktive Parameter für Nicht-Überleben: Tumorgröße > 5 cm CEA > 30 g/l R1-Situation (p=0.005) (p=0.002) (p=0.006) Nishio H et al, Eur J Surg Oncol 2007

28 Resektion kolorektaler Lebermetastasen Fazit Resektion als beste Therapieoption auch bei multiplen Metastasen und Rezidiven R0-Erreichbarkeitsrate durch verschiedene Verfahren (und Erfahrung) erhöhbar Zu erwartende R1-Resektion keine Kontraindikation Neoadjuvante Vorbehandlung kann sinnvoll sein, hat aber auch Nachteile (CASH / SOS) Resektion bei neoadjuvanter Therapie sobald Resektabilität erreicht (!) Relevant von neo-/adjuvanter Therapie unklar?

29 Chirurgie kolorektaler Lebermetastasen Derzeitige Strategie (R0-/R1-)Resektion, wann immer möglich (incl. PVE, zweizeitig, RFA, etc., geringer Sicherheitsabstand ausreichend) bei Resektabilität (Definition?!) keine Vorbehandlung (Studien nötig) Adjuvante Behandlung nach R0-Resektion individuell, neoadjuvant im Rahmen von Studien (!)

30 Kolorektale Lebermetastasen: PERIMAX Studie Konsensus-Studie von AIO und DGAV (CAO-V / CA-LGP) Perioperative, maximierte Chemotherapie vs. postop. Chemotherapie bei resektablen Lebermetastasen resektable kolorektale Lebermetastasen R FOLFOXIRI-Beva Op Op FOLFOX FOLFOXIRI-Beva Primärer Endpunkt: rezidivfreies Überleben 18 Mo. Sekundäre Endpunkte: multiple, noch festzulegen

31 Kolorektale Lebermetastasen: PERIMAX Studie Konsensus-Studie von AIO und DGAV (CAO-V / CA-LGP) Perioperative, maximierte Chemotherapie vs. postop. Chemotherapie bei resektablen Lebermetastasen (Phase II Studie) LKP: Wiss.Leiter: Sponsor: Finanzierung: Besonderheit: HJ Schlitt, Regensburg HJ Schmoll, Halle Universität Regensburg Roche Einbeziehung niedergelassener Gastro/Onkologen

32 Kolorektale Lebermetastasen: Optimum vs. Realität Besseres Überleben (und Heilungschance) bei R0-Resektion der Metastasen im Vgl. zu reiner Chemotherapie Probleme: Pat. werden oft gar nicht chirurgisch vorgestellt Beurteilung der R0-Resektabilität oft inadäquat Pat. werden oft erst nach einer Chemotherapie vorgestellt Diagnostik in der metastasierten Situation oft suboptimal Hohe Kosten der Chemotherapie im Vgl. zur Op.

33 Methodik Retrospektive Analyse von 884 Patienten, die 2002 an einem kolorektalen Karzinom erkrankt sind und deren Daten im TUZR dokumentiert wurden Datenquelle: Tumorzentrum Regensburg (TUZ) (Einwohnermeldeämter, Krebsregister, Arztbriefe) 2 Mio Einwohner im Einzugsbereich Nachbeobachtung bis 02/2007

34 Dokumentierte Inzidenz von Lebermetastasen 884 CRC Patienten ED in (26.7%) Lebermetastasen 132 (14.9%) synchron 104 (11.8%) metachron 648 (73.3%) Keine Lebermetastasen Vergleich: TUZ Brandenburg: 29,2% (1299/3148, ). Mantke et al., Chirurg, 2006 TUZ Calvados: 27,0% (358/1325, , 18,8% synchron). Leporrier et al., Br J Surg, 2006 aber: Literaturdaten: % bzw. 20 % synchrone Lebermetastasen

35 Chirurgische Therapie von Lebermetastasen 884 CRC patients ED in (26.7%) Lebermets 648 (73.3%) Keine Lebermets 45 / 236 Patienten (19.1%) Leberresektion 191 / 236 Patienten (80.9%) Keine Resektion Hackl C et al, Int J Colorectal Dis 2011 (im Druck)

36 Resektionsraten alle 30 Kliniken: 45 / 236 = 19 % 2 Kliniken: 32 / 113 = 28 % übrige Kliniken: 13 / 123 = 10 % Hackl C et al, Int J Colorectal Dis 2011 (im Druck)

37 Patientenüberleben nach Diagnose eines KRK mit vs. ohne Lebermetastasen (synchron oder metachron) alle Patienten des Jahres 2002 im TUZR (n=884) ohne Lebermet. (n=263) mit Lebermet. (n=648) Hackl C et al, Int J Colorectal Dis 2011 (im Druck)

38 Patientenüberleben ab Diagnose von Lebermetastasen Patienten mit vs. ohne Resektion (synchron oder metachron) Patienten des Jahres 2002 mit Lebermet im Verlauf (n=236) mit Resektion (n=45) ohne Resektion (n=191) Hackl C et al, Int J Colorectal Dis 2011 (im Druck)

39 Patientenüberleben ab Diagnose von Lebermetastasen Patienten mit 3 Lebermetastasen mit vs. ohne Resektion Patienten des Jahres 2002 mit 3 Lebermet im Verlauf (n=86) mit Resektion (n=34) ohne Resektion (n=52) Hackl C et al, Int J Colorectal Dis 2011 (im Druck)

40 Take Home Message Inzidenz von Lebermetastasen nicht ganz klar Resektionsquote sehr erfahrungs-abhängig!! Vermutlich relevante Zahl resektabler Leber-Met. nicht reseziert schlechtere Ergebnisse Ziel: Optimierung der Therapie / Resektion von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen

41 Kolorektale Lebermetastasen: Ziele Sicherstellen einer optimalen flächendeckenden Versorgung von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen im Bereich des TUZR Erfahrene Evaluation der Resektabilität von Lebermetastasen Interdisziplinäre Diskussion vor Therapiebeginn

42 Kolorektale Lebermetastasen: Maßnahmen zur Zielerreichung Prospektive Erfassung aller Patienten mit Lebermetastasen im Bereich des TUZR Zentraler Review der Befunde aller Patienten, bei denen kolorektale Metastasen diagnostiziert werden im Rahmen eines Projektes (Krebshilfe) Empfehlungen zu ggf. weiterer Diagnostik und Therapievorschlag Therapie soll bevorzugt ggf. lokal/regional erfolgen Incentive für die Pat.-Vorstellung durch Fallprämie

43 Umsetzung 1. Projektplan fertig Flächendeckend optimierte Tumor-Therapie bei kolorektale Lebermetastasen FLOTT KOLM als gemeinsamer Antrag aus dem TUZR 2. Gespräche mit regionalen Krankenkassen bzgl. Unterstützung (finanziell und strukturell) 3. Einreichung eines Projektantrags bei der Krebshilfe für Ende Januar geplant