Chirurgische Therapie von Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom Ulf Peter Neumann, Daniel Seehofer und Peter Neuhaus

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Chirurgische Therapie von Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom Ulf Peter Neumann, Daniel Seehofer und Peter Neuhaus ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Das hepatisch metastasierte kolorektale Karzinom galt lange als nicht heilbare Erkrankung. Fortschritte in der chirurgischen Therapie dieser Patienten haben zu einer signifikanten Prognoseverbesserung geführt. Wurden initial nur Patienten operiert, die eine limitierte Tumorlast der Leber aufwiesen (< 4 Tumorknoten, < 5 cm), so steht inzwischen die Machbarkeit einer kurativen Resektion aller Metastasen im Vordergrund. Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed mit den Stichwörtern: colorectal liver metastases, chemotherapy, surgery mit besonderer Berücksichtigung größerer Patientenpopulationen und randomisierter Studien. Zusätzlich wurden die deutschen Leitlinien berücksichtigt und exemplarische Analysen des eigenen Patientenkollektivs durchgeführt. Ergebnisse: Primär kommen aufgrund eines ausgedehnten Leberbefalles oder extrahepatischer Tumormanifestation nur 10 bis 20 Prozent aller Patienten für eine Leberresektion infrage. Die interdisziplinäre Therapie primär inoperabler Patienten mittels präoperativer Chemotherapie, Portalvenenembolisation, zweizeitiger Leberresektion und lokaler Ablationsverfahren erlaubt heute Resektionen bei weiteren 10 Prozent der Patienten. Studien zur begleitenden Chemotherapie nach Leberresektion konnten bisher keinen eindeutigen Vorteil für die Chemotherapie belegen, wahrscheinlich kann diese aber die Ergebnisse der chirurgischen Therapie verbessern. Zunächst sollte die Chemotherapie nur in Einzelfällen nach interdisziplinärer Absprache perioperativ erfolgen. Schlussfolgerung: Multimodale Therapiekonzepte haben zu mehr Resektionen und zu verbesserten Langzeitüberlebensraten von über 40 Prozent nach 5 Jahren bei Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen geführt. Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): DOI: /arztebl Klinik für Allgemein, Viszeral und Transplantationschirurgie, CharitéUniversitätsmedizin Berlin, Campus VirchowKlinikum: Prof. Dr. med. Neumann, PD Dr. med. Seehofer, Prof. Dr. med. Neuhaus Chirurgische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum der RWTH Aachen: Prof. Dr. med. Neumann Das kolorektale Karzinom gehört zu den häufigsten Tumoren. In Deutschland ist es sowohl bei den Neuerkrankungen (circa pro Jahr) als auch bei den Todesfällen die zweithäufigste Krebsform (e1). Im UICCStadium I (pt1/2tumoren ohne Lymphknotenmetastasierung) liegt die 5JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit bei 90 Prozent (e2). Die Prognose der Patienten im Stadium II (pt3/4tumoren ohne Lymphknotenmetastasierung) und III (mit Lymphknotenmetastasierung) hat sich in den letzten Jahrzehnten stetig verbessert, so dass nach 5 Jahren noch 80 Prozent beziehungsweise 60 Prozent der Patienten leben (e2). Trotzdem treten bei circa 20 Prozent der Patienten im initialen Stadium II oder III später Fernmetastasen auf (e3). Bei ungefähr 35 Prozent aller Patienten haben sich bereits zum Zeitpunkt der Diagnose Fernmetastasen entwickelt. Unbehandelte Lebermetastasen haben eine ungünstige Prognose. In einer prospektiven Beobachtungsstudie mit 484 Patienten zwischen 1980 und 1990 betrug das mediane Überleben 6,9 Monate (1). Adson et al. zeigten in den 1970er Jahren (e5) erstmals, dass Patienten durch Resektion von Lebermetastasen geheilt werden können. Seitdem ist die Leberresektion als Standardtherapie bei Lebermetastasen etabliert. Für diese Übersicht wurde eine selektive Literaturrecherche mit besonderer Berücksichtigung größerer Patientenpopulationen und randomisierter Studien mit den folgenden Stichwörtern durchgeführt: colorectal liver metastases, chemotherapy, surgery. Zusätzlich wird auf die deutschen Leitlinien von 2008 eingegangen. Primär resektable Lebermetastasen Bei operablen Befunden ist die Leberresektion Therapie der Wahl. Nach kurativer Resektion von isolierten Lebermetastasen lassen sich 5JahresÜberlebensraten zwischen 25 und 50 Prozent erreichen (13, e4, e6e8). Allerdings sind nur bei etwa 20 Prozent der Patienten die Metastasen resektabel (4). Bei den restlichen 80 Prozent liegen diffuse Lebermetastasen, nicht resektable extrahepatische Manifestationen oder eine eingeschränkte Leberfunktion als Kontraindikationen vor. Allgemein akzeptiert ist, dass die in den 1980er Jahren definierten Kontraindikationen für eine Leberresektion nicht mehr gelten. Diese sahen in dem Vorliegen von 4 oder mehr Tumorknoten, Metastasen > 5 cm, ei Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Mai

2 Abbildung 1: Patient mit einer Lebermetastase im rechten Leberlappen. a) Darstellung der Metastase vor Hemihepatektomie rechts, b) anschließend Entwicklung eines Rezidivs an der Resektionsfläche mit Aufstau der verbliebenen Gallengänge (siehe Pfeil), c) chirurgisches Ergebnis nach Resektion der Segmente 1 und 4, Pfortadergabelresektion und Resektion der extrahepatischen Gallengänge a b c ner extrahepatischen Tumormanifestation oder einem tumorfreien Resektionsrand < 1 cm (e9) eine Kontraindikation für eine Leberesektion. Eine große Anzahl nachfolgender Studien hat diese Faktoren zwar als prognostische Parameter für das Überleben nach Resektion kolorektaler Metastasen bestätigt, es konnte aber auch belegt werden, dass ein langfristiges Überleben nach Leberresektion bei Überschreiten dieser Kriterien möglich ist. Aufgrund technischer Entwicklungen hat sich die Therapie kolorektaler Lebermetastasen verbessert. So ist die Diagnostik durch Einführung neuer Computertomographen, MRT und PETCT deutlich sensitiver geworden (5, e10e14). Darüber hinaus konnten die chirurgischen Dissektionstechniken und die Entwicklung potenter systemischer ChemotherapieProtokolle optimiert werden (e15e18). Hierdurch haben sich die 5JahresÜberlebensraten nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen erheblich verbessert (6) (Abbildung 1). Heute können auch Patienten mit mehr als drei Metastasen oder Metastasen > 5 cm durch adäquate chirurgische Therapie geheilt werden, wie eine Analyse von Tomlinson et al. kürzlich zeigte (7). Von 102 Patienten mit einem tumorfreien Nachbeobachtungszeitraum über 10 Jahre nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen entwickelte nur ein Patient später als 10 Jahre ein Rezidiv. Perioperative Komplikationen Leberresektionen werden heute sicher und effizient durchgeführt. Die Letalität nach Leberresektionen lag vor 1990 bei etwa 5 Prozent, während in neueren Arbeiten regelhaft Werte zwischen 1 und 2 Prozent dokumentiert werden (3). Diese verringerte perioperative Letalität wird trotz immer ausgedehnterer Leberresektionen erreicht. Langzeitergebnisse der Leberresektionen Nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen werden bei entsprechender Patientenselektion 5JahresÜberlebensraten von über 40 Prozent erreicht (5, 6, 8, 9, e6, e9, e19e22). Dies gilt besonders für Patienten, die in neuerer Zeit operiert worden sind (Grafik). Bis zu zwei Drittel der Patienten entwickeln ein Tumorrezidiv, was in der Hälfte der Fälle wiederum die Leber betrifft (e23). Fong et al. zeigten in einer der größten Serien mit Patienten, dass nicht nur Patienten mit einer R0Resektion von der Operation mit einem 5Jahres Überleben von 37 Prozent profitieren, sondern dass auch nach einer R1Resektion, also der Resektion eines mikroskopisch schnittrandbildenden Tumors bis zu 20 Prozent der Patienten 5 Jahre nach der Operation noch leben. Prognostische Parameter Es existieren viele Prognosescores (Tabelle 1), die anhand präoperativ zu erhebender Parameter das Rückfallrisiko beziehungsweise das Langzeitüberleben nach einer Leberresektion voraussagen sollen. Die drei in der Leberchirurgie am häufigsten verwendeten ScoringSysteme sind die von Nordlinger, Fong und Iwatsuki (2, 9, e24). Auch wenn sich diese in einzelnen Parametern unterscheiden, ist allen Scores gemeinsam, dass bei Vorliegen von wenigen Risikofaktoren, das heißt einem niedrigen Score, das Rückfallrisiko gering ist, dagegen bei Vorliegen von allen Risikofaktoren das prognostizierte langfristige Überleben unter 10 Prozent liegt. Keiner der präoperativ bekannten Prognoseparameter identifiziert sicher die Patienten, die von einer chirurgischen Therapie nicht profitieren. Der entscheidende Prognosefaktor, der sich in allen Studien bestätigt, ist eine tumorfreie Resektionslinie (10, 11, e25, e26). 336 Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Mai 2010

3 Wiederholte Leberresektionen bei Rezidiven Rezidive nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen treten in bis zu 60 Prozent der Fälle auf. Hiervon manifestiert sich etwa die Hälfte erneut in der Leber (12, e23, e27, e28). Grundsätzlich gilt, dass, sofern eine Chance auf eine kurative Resektion besteht, diese auch bei Rezidiven erwogen werden sollte. Die postoperative Mortalität und Morbidität bei einer erneuten Leberresektion ist in erfahrenen Zentren nicht höher als beim Primäreingriff. In einer Studie zu Zweiteingriffen bei 94 Patienten mit rezidivierenden kolorektalen Lebermetastasen betrug das Überleben nach 5 Jahren 38 Prozent (12). Wenn eine vollständige Resektion des Tumors möglich ist, besteht somit auch bei Patienten mit einem Rezidiv kolorektaler Metastasen die Indikation zur Operation (Abbildung 1). Strategien zur Erhöhung des Anteils operabler Metastasen Zurzeit kommen nur ungefähr 10 bis 20 Prozent der Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen überhaupt für eine chirurgische Therapie infrage. Durch die anatomische Lage der Metastasen, die eingeschränkte Funktion des verbleibenden Leberrestes und den Allgemeinzustand des Patienten sind die Möglichkeiten einer Resektion häufig limitiert. Um mehr Patienten operieren zu können, sind verschiedene Strategien entwickelt worden. Präoperative Chemotherapie (Downsizing) Wenn kolorektale Lebermetastasen nicht resektabel sind, ist die Durchführung einer systemischen Chemotherapie indiziert. Etwa 20 Prozent der Metastasen sprechen auf ein Schema mit 5Fluorouracil (5FU) und Folinsäure an (4). In Kombination mit neueren Präparaten wie Oxaliplatin oder Irinotecan (CPT11) steigt die Ansprechrate auf bis zu 60 Prozent (e29). Eine Zusammenstellung der relevanten Studien zum downstaging kolorektaler Lebermetastasen von Folprecht et al. hat gezeigt, dass die Resektionsraten mit den Ansprechraten korrelieren (4). Die erste große Serie hierzu wurde 1996 von Bismuth et al. (13) publiziert und in den folgenden Jahren aktualisiert (14, e30). Das 5JahresÜberleben lag bei 40 Prozent (95ProzentKonfidenzintervall: 33 bis 68 Prozent) und war somit vergleichbar dem von Patienten mit primär resektablen Lebermetastasen. Weitere Studien und retrospektive Analysen werden in Tabelle 2 aufgeführt. Ein wesentlicher Störfaktor bisheriger Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie ist die Selektion der Patienten. In den prospektiven Studien bei Patienten mit auf die Leber begrenzten Metastasen unterscheiden sich nicht nur die Kriterien zur Festlegung einer NichtResektabilität, häufig sind diese auch schlecht definiert. Gegen den Einsatz neoadjuvanter Strategien bei primär resektablen Lebermetastasen spricht, dass alle aktuellen Chemotherapeutika hepatotoxische Nebenwirkungen besitzen. Oxaliplatin kann zu einer sinusoidalen Obstruktion ( blue liver ) führen GRAFIK Überleben von Patienten (Charité, Berlin) nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Resektion. und Irinotecan eine Steatosis hepatis oder eine Steatohepatitis induzieren (e31e34). Diese Veränderungen gehen mit einem signifikanten Anstieg der perioperativen Komplikationen einher und nach einer Analyse von Vauthey et al. auch mit einer signifikant erhöhten 90TagesMortalität nach vorangegangener Irinotecan Therapie (15). Portalvenenembolisation Gelegentlich sind eine oder mehrere Metastasen technisch zwar resektabel, die Resektion ist aber aufgrund eines zu kleinen Volumens der verbleibenden Restleber nicht möglich. Um das Risiko einer postoperativen Leberinsuffizienz zu minimieren, kann durch eine selektive Pfortaderembolisation oder Ligatur des Pfortaderastes des tumortragenden Leberlappens eine ipsilaterale Atrophie und kontralaterale Hypertrophie induziert werden. Eine portalvenöse Embolisation sollte immer dann erwogen werden, wenn das verbleibende Lebervolumen 30 Prozent des normalen Lebervolumens unterschreitet und zumindest zwei zusammenhängende Segmente der Leber nicht befallen sind. Aus chi rurgischtechnischen Gründen eignen sich besonders die linkslateralen Lebersegmente 2 und 3 für dieses Vorgehen. Bei nichtzirrhotischer Leber kann so durch Portalvenenembolisation eine 40 bis 60prozentige Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Mai

4 TABELLE 1 Prognosefaktoren für den Langzeitverlauf nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen Autor Patienten (n) Tumorgröße Anzahl Synchron / metachron Tumorfreies Intervall Stadium des Primarius PräOP CEAWerte Art der Resektion Minagawa (e45) 235 Cady (e46) 244 Iwatsuki (e24) 305 Scheele (e47) 469 Jonas (3) 660 Jaeck (e6) 747 Fong (2) Nordlinger (9) TABELLE 2 Resektionsraten nach Downstaging durch eine präoperative Chemotherapie initial nicht resektabler Lebermetastasen Autor Jahr Patientenzahl Regime Ansprechrate (%) Resektionsrate (%) 5Jahres Überleben (%) Alle Patienten Bismuth (13) FOLFOX Adam (e30) FOLFOX 12,5 39 Masi (e48) FOLFIRIFOX 71,6 25,7 36,8 Isolierte Lebermetastasen Giacchetti (e49) FOLFOX 58,9 38,4 58 Pozzo (e50) FOLFIRI 47,5 32,5 de la Camara (e51)* FOLFIRIFOX Quenet (e52)* FOLFIRIFOX Alberts (e53) FOLFOX 59,5 33,3 Ho (e543) FOLFIRI Folprecht (e55) FOLFIRI Cetuximab FOLFOX Cetuximab FOLFOX, Folinsäure, 5FU, Oxaliplatin; FOLFIRIFOX, 5FU, Irinotecan, Oxaliplatin; FOLFIRI, 5FU, Irinotecan * Daten liegen zurzeit nur als Abstract vor Hypertrophie des kontralateralen Leberlappens erreicht werden. Bisher ist nicht sicher geklärt, ob es durch den Hypertrophiereiz auch zu einem beschleunigten Wachstum von Tumorknoten kommt (16, e35). Die Daten bezüglich Morbidität, Mortalität und Langzeitüberleben sind vergleichbar mit denen von StandardLeberresektionen (16, e36e39). Zweizeitige Resektionen Eine weitere Möglichkeit, Patienten mit ausgedehnten bilobären kolorektalen Lebermetastasen kurativ zu resezieren, ist die sogenannte zweizeitige Leberresektion (17, e40e42). Hierfür sind Patienten mit bilateralen Lebermetastasen prädestiniert, bei denen wegen der Gefahr einer Leberinsuffizienz zunächst keine komplette Tumorresektion und keine Kombination mit einem lokalen Ablationsverfahren durchgeführt werden kann. Hierbei werden im ersten Eingriff ein Großteil der Tumorlast entfernt und nach Regeneration des Lebergewebes dann die restlichen Tumorknoten. Die Entscheidung, ob eine Operation ein oder zweizeitig zu erfolgen hat, ist von der verbleibenden Lebermasse und qualität abhängig (Abbildung 2) Die zweite Operation erfolgt in der Regel nach drei bis vier Wochen und ausreichender Hypertrophie des verbleibenden Lebergewebes. 338 Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Mai 2010

5 a b Abbildung 2: CTBefunde einer Patientin mit Lebermetastasierung. a) multifokale Metastasierung, b) nach Downstaging durch eine Chemotherapie wurde eine chirurgische Therapie möglich. c) Es erfolgte zunächst die Hemihepatektomie rechts und d) nach Regeneration des linken Leberlappens 6 Wochen später die Resektion der linkslateralen Lebersegmente. c d Lokale Tumordestruktion und Hybridverfahren In letzter Zeit sind zunehmend lokale Ablationsmethoden wie die Kryotherapie oder Radiofrequenzablation (RFA) eingesetzt worden, um den Tumor in situ zu zerstören. Die am besten untersuchte Methode ist die RFA. Die RFA ist sowohl perkutan, laparoskopisch als auch offen chirurgisch möglich und wird aktuell bei Tumoren bis 5 cm Durchmesser angewandt. Lencioni et al. berichteten kürzlich über eine multizentrische Studie an 423 Patienten mit insgesamt 615 metachronen kolorektalen Läsionen, die mittels RFA behandelt wurden. Die mittlere Tumorgröße betrug 2,7 cm (18). Es zeigte sich in dieser Patientengruppe ein lokaler Tumorprogress bei 25 Prozent der Patienten, wobei die 1, 3 und 5JahresÜberlebensraten 86 Prozent, 47 Prozent und 24 Prozent betrugen. Dies entspricht den Daten von Abdalla et al., wonach eine lokale Tumorprogression nach RFA wahrscheinlicher als nach chirurgischer Resektion ist (19, e43). Die RFA ist im Allgemeinen mit nur geringer Morbidität und Mortalität assoziiert. Da es bisher keine prospektiven Daten zu den lokalen Ablationsverfahren im Vergleich zu einer kurativen Leberresektion gibt, kann das Verfahren nicht als Alternative zu einer Leberresektion empfohlen werden, wohl aber als ergänzendes, zusätzliches Instrument, um bei sonst nicht R0resektablen Patienten eine vollständige Tumordestruktion zu erreichen. Neue Kriterien der Resektabilität Basierend auf der aktuellen Studienlage hat sich die Indikationsstellung zur Resektion kolorektaler Lebermetastasen von tumorbiologischen und klinischen Charakteristika zu dem neuen Kriterium einer kompletten Resektion der intra und extrahepatischen Tumormanifestationen verschoben. Auf die Leber beschränkte R0resektable Lebermetastasen sollten reseziert werden. Durch die zunehmend komplexer werdende Beurteilung der Resektabilität muss jeder Patient mit kolorektalen Lebermetastasen vor Beginn einer Therapie einem in der hepatobiliären Chirurgie erfahrenen Chirurgen vorgestellt werden. Zur genaueren Beurteilung der postoperativen Leberfunktion kann die CTVolumetrie herangezogen werden, die das verbleibende Lebergewebe auf ±10 Prozent genau vorhersagen kann. Resektable Metastasen liegen vor, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind: Ausschluss einer nicht resektablen extrahepatischen Tumormanifestation Parenchymbefall < 70 Prozent < 3 Lebervenen und < 7 Segmente betroffen keine Leberinsuffizienz oder ChildBoder CZirrhose keine schwerwiegenden Begleiterkrankungen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Mai

6 TABELLE 3 Randomisierte Studien zur (neo)adjuvanten Chemotherapie und Resektion kolorektaler Lebermetastasen Autor Jahr Patientenzahl Regime Krankheitsfreies Überleben Gesamtüberleben Lygidakis (e56) / 60 Resektion Immuntherapie 5FU vs. Resektion HAI Immuntherapie 5FU 5 Jahre: (p = 0,05) 73 % vs. 60 % Lorenz (21) / 113 Resektion vs. Resektion HAI 5FU / LV Median: 14,2 vs. 13,7 Monate (ns) Median: 34,5 vs. 40,8 Monate (ns) Kemeny (20) / 82 Resektion 5FU vs. Resektion HAI FUDR 5FU Median: 17 vs. 31 Monate (p < 0,05) 10 Jahre: (ns) 27,2 vs. 41,1 % Portier (22) / 85 Resektion vs. Resektion 5FU / LV 5 Jahre: (p = 0,028) 50 vs. 33 % 5 Jahre: (p = 0,13) 51 vs. 42 % Mitri (23) / 138 Resektion vs. Resektion 5FU / LV Median: 18,8 vs. 27,9 Monate (p = 0,058) Median: 47,3 vs. 62,2 Monate (p = 0,095) k. A. Nordlinger (25) / 182 Resektion vs. Resektion FOLFOX perioperativ 3 Jahre: (p = 0,058) 28,1 vs. 35,4 % 5FU, 5Fluorouracil; LV, Leucovorin; HAI, intrarterielle Infusion in die Leberarterie; FUDR, Floxuridin; k. A., keine Angaben; FOLFOX, Folinsäure; 5FU, Oxaliplatin Irresektable oder marginal resektable Metastasen liegen vor, wenn eine R0Resektion nicht möglich ist. Zu den marginal resektablen Lebermetastasen gehören auch zum Beispiel Lebermetastasen mit gleichzeitigem extrahepatischen Befall, problematischen chirurgischen Voraussetzungen oder zu geringem verbleibendem Restleberparenchym. Bei diesen Patienten kann eine präoperative intensivierte Chemotherapie erwogen werden. Die Möglichkeit einer sekundären Resektabilität sollte bei jedem ReStaging unter Chemotherapie geprüft werden. Begleitende Chemotherapie Es ist unstrittig, dass Patienten von einer kurativen Leberresektion profitieren. Gegenstand aktueller Diskussionen ist, welche Patienten von einer begleitenden (neo)adjuvanten Chemotherapie profitieren. Die ersten erfolgversprechenden Daten zur adjuvanten Chemotherapie nach Leberresektionen wurden von Kemeny et al. publiziert, die eine lokale intraarterielle Therapie, kombiniert mit systemischer 5FUChemotherapie, mit der alleinigen adjuvanten 5FUTherapie nach Leberresektionen verglichen haben. Dabei zeigte sich ein Trend für ein verbessertes progressionsfreies Überleben in der Gruppe mit der zusätzlichen regionalen Therapie (37,4 versus 17,2 Monate, p = 0,06) (20, e44). Allerdings wurde hierdurch das Gesamtüberleben der Patienten nicht verbessert. Dieses Ergebnis konnte in einer deutschen Studie, in der eine intraarterielle Chemotherapie in die Leberarterie durchgeführt wurde, nicht reproduziert werden (21) (Tabelle 3). Aktuell gibt es zwei weitere systemische chemotherapeutische Optionen: zum einen die neoadjuvanten Therapiekonzepte und zum anderen die adjuvante postoperative Chemotherapie. Für die adjuvante Chemotherapie liegen ausschließlich für die auf 5FU basierende Chemotherapie Daten vor. Portier et al. beschreiben in der AURC 9002 Studie mit einem 5FU BolusTherapieregime einen Vorteil für die Therapiegruppe im Vergleich zur alleinigen Resektion bezüglich des tumorfreien 5JahresÜberlebens von 33,5 Prozent versus 26,7 Prozent (22). Hierdurch wurde das Gesamtüberleben der Patienten, allerdings bei unzureichender Rekrutierung in der Studie, nicht positiv beeinflusst. Nur in einer nicht geplanten Subgruppenanalyse zeigte sich, dass Patienten mit einer größeren Tumorlast (Durchmesser > 5 cm oder 3 Knoten) ein signifikant besseres Überleben erreichten, wenn sie eine adjuvante Chemotherapie erhielten. Ebenfalls einen Vorteil für die adjuvante 5FUTherapie erreichte eine gepoolte Analyse unter anderem der FFCD Studie, die sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben einen positiven Trend zeigt (23). Diese Daten sind wegen des aus heutiger Sicht suboptimalen Chemotherapieregimes erfolgversprechend und werden durch Daten von Parks et al. unterstützt. Diese Autoren konnten in einer Kohortenanalyse von 792 Patienten nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen einen Überlebensvorteil bei adjuvanter Therapie mit 5FU zeigen (24). Das mediane Überleben betrug 47 Monate versus 36 Monate. Nordlinger et al. haben in diesem Jahr die Daten der EORTC Studie publiziert, die die neoadjuvante Therapie mit FOLFOX (Folinsäure, 5FU, Oxaliplatin) vor und nach Leberresektion mit der allei nigen Resektion vergleicht. In der Intenttotreat Analyse verfehlte die Studie bei 182 Patienten in jeder Gruppe das Studienziel eines verbesserten progressionsfreien 3JahresÜberlebens. Das tumorfreie Überleben betrug 28,1 Prozent nach alleiniger Chirurgie und 35,4 Prozent in der FOLFOXGruppe (25). Allerdings zeigte die Studie ein signifikant verbesser 340 Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Mai 2010

7 tes tumorfreies 3JahresÜberleben bei allen vollständig auswertbaren Patienten. Daten für das Gesamtüberleben liegen aktuell noch nicht vor. Weiterhin ist anzumerken, dass in der Chemotherapiegruppe die postoperativen Komplikationen erhöht waren, jedoch ohne die postoperative Mortalität zu beeinflussen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sollte deshalb aus Sicht der Autoren die präoperative Chemotherapie nur Patienten mit marginal resektablen Lebermetastasen vorbehalten bleiben. Hierzu zählen Patienten mit ausgeprägter Tumorlast bei multiplen Lebermetastasen und extrahepatischer Tumormanifestation. Grundlage für diese Überlegungen ist das gute Überleben dieser Patienten bei initial nicht resektablen Lebermetastasen mit hoher Tumorlast, die nach einem Downstaging durch die Chemotherapie resektabel werden. Schlussfolgerung Die Ergebnisse der MetastasenChirurgie kolorektaler Karzinome haben sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Dies beruht auf Weiterentwicklungen in der Bildgebung, in der perioperativen und chirur gischen Behandlung sowie in der Einführung poten ter ChemotherapieProtokolle. Klinischpathologische Faktoren wie Tumorgröße, Anzahl der Tumorknoten und extrahepatische Tumormanifestation sind aktuell keine Kontraindikationen mehr für eine Leberresektion. Im Vordergrund steht die Notwendigkeit, eine komplette R0Resektion zu erreichen. Eine begleitende Chemotherapie sollte insbesondere bei Patienten mit einem ungünstigen Risikoprofil erwogen werden. Neoadjuvante Therapiekonzepte sind Patienten mit marginal resektablen Metastasen vorbehalten. Die Irresektabilität von Lebermetastasen muss durch einen in der Lebermetastasenchirurgie erfahrenen Chirurgen abgeklärt werden. KERNAUSSAGEN Die Leberresektion ist die Standardtherapie von resek tablen kolorektalen Lebermetastasen und führt zu einem Langzeitüberleben von über 40 % nach 5 Jahren. Aufgrund der verbesserten operativen, radiologischen und onkologischen Therapien sollte bei allen Patienten, bei denen eine komplette Resektion möglich ist (auch bei extrahepatischem Befall), eine Resektion erfolgen. Durch interdisziplinäre Therapiestrategien kann die Anzahl der Patienten, die für eine Resektion infrage kommen, um circa 10 % gesteigert werden. Die eine Leberresektion begleitende systemische Chemotherapie ist aktuell noch nicht standardisiert. Patienten mit synchronen, irresektablen oder potenziell resektablen Lebermetastasen sollten in einem Zentrum für hepatobiliäre Chirurgie behandelt werden. Interessenkonflikt Prof. Neuhaus hat Studienunterstützung, Vortragshonorare und Reisekostenerstattung von Merck und Studienunterstützung und Reisekostenerstattung von Roche erhalten. PD Seehofer erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Prof. Neuhaus hat Studienunterstützung und finanzielle Zuwendungen für Reisen, Kongresse und Forschung von Novartis, Astellas, Roche, Pfizer, Merck und Wyeth erhalten. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Scheele J, Stangl R, AltendorfHofmann A: Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history. Br J Surg 1990; 77: Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH: Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230: 30918; discussion Jonas S, Thelen A, Benckert C, et al. Extended resections of liver metastases from colorectal cancer. World J Surg 2007; 31: Folprecht G, Grothey A, Alberts S, Raab HR, Kohne CH: Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. 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8 16. Azoulay D, Castaing D, Smail A, et al.: Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after percutaneous portal vein embolization. Ann Surg 2000; 231: Adam R, Laurent A, Azoulay D, Castaing D, Bismuth H: Twostage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors. Ann Surg 2000; 232: Lencioni R, Crocetti L, Cioni D, Della Pina C, Bartolozzi C: Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic colorectal metastases: technique, indications, results, and new promises. Invest Radiol 2004; 39: Abdalla EK, Vauthey JN: Colorectal metastases: resect or ablate? Ann Surg Oncol 2006; 13: Kemeny NE, Gonen M: Hepatic arterial infusion after liver resection. N Engl J Med 2005; 352: Lorenz M, Muller HH, Schramm H, et al.: Randomized trial of surgery versus surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5fluorouracil and folinic acid for liver metastases of colorectal cancer. German Cooperative on Liver Metastases (Arbeitsgruppe Lebermetastasen). Ann Surg 1998; 228: Portier G, Elias D, Bouche O, et al.: Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial. J Clin Oncol 2006; 24: Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, et al.: Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26: Parks R, Gonen M, Kemeny N, et al.: Adjuvant chemotherapy improves survival after resection of hepatic colorectal metastases: analysis of data from two continents. J Am Coll Surg 2007; 204: Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al.: Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Ulf Peter Neumann Chirurgische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum der RWTH Aachen Pauwelsstraße Aachen chirurgie@ukaachen.de SUMMARY The Surgical Treatment of Hepatic Metastases in Colorectal Carcinoma Background: Colorectal carcinoma with hepatic metastases was long considered an incurable disease. Recent advances in surgical treatment have substantially improved the affected patients prognosis. At first, surgery was only performed in patients whose hepatic tumor burden was small (<4 nodes, <5 cm). Currently, however, the main issue is the feasibility of curative resection of all metastases. Method: The PubMed literature database was selectively searched for articles with the keywords colorectal liver metastases, chemotherapy, and surgery. Particular attention was devoted to studies of large groups of patients, randomized trials, the German guidelines, and an analysis of the authors own patient population. Results: Only 10% to 20% of all patients are candidates for surgical therapy (hepatic resection), as the rest are disqualified either by extensive liver involvement or by extrahepatic neoplasia. A further 10% of patients have hepatic metastases that are primarily considered inoper able, yet later become amenable to surgery after interdisciplinary treatment involving preoperative chemotherapy, portalvein embolization, twostage hepatectomy, and/or locally ablative procedures. Chemotherapy is probably beneficial after hepatic resection, although the benefit has not yet been definitively demonstrated by clinical trials. Therefore, chemotherapy should only be given perioperatively in selected cases, when recommended by an interdisciplinary treatment team. Conclusion: A multimodal approach to the treatment of hepatic metastases of colorectal carcinoma has led to an increase in the number of resections and to an improved longterm survival rate (currently more than 40% at 5 years). Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): DOI: Mit e gekennzeichnete Literatur: The English version of this article is available online: Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Mai 2010