Ergänzung zum Grundsatzgutachten 3567 / 2003

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1 5172 / He / jg Prof. Dr. Heyll Empfehlungen des KC Onkologie zur sozialmedizinischen Prüfung der Verordnung von Folinsäure für die Anwendung in Kombination 5-Fluorouracil zur Behandlung onkologischer Patienten Ergänzung zum Grundsatzgutachten 3567 / Wirtschaftliche und sozialrechtliche Aspekte In unserem Grundsatzgutachten 3567 / 2003, Version vom , hatten wir belegt, dass bei Verordnung hochdosierter Folinsäure zu Lasten der GKV, durch die Verordnung von Rezeptursubstanz anstelle der verfügbaren Fertigarzneimittel trotz der zusätzlichen Gebühren für die Zubereitung erhebliche Kosten eingespart werden können (Ersparnis > 90% im Vergleich zu Fertigarzneimitteln). Aufgrund der extremen Preisdifferenz zwischen Fertigarzneimittel und Rezeptursubstanz hatten wir unter Hinweis auf das Wirtschaftlichkeitsgebot ( 12 SGB V) empfohlen, bei Verordnung von hochdosierter Folinsäure grundsätzlich auf die Möglichkeit der Verordnung als Rezepturarzneimittel zu verweisen. Da unsere Empfehlung auf erheblichen Widerstand bei betroffenen Vertragsärzten und A- pothekern traf, hatten wir um eine Stellungnahme von Herrn Wolfgang Kaesbach, Leiter der Abteilung Arzneimittel und Medizinprodukte beim BKK Bundesverband gebeten. In seinem Antwortbrief vom erklärt Herr Kaesbach, dass diese Empfehlung von uns indirekt einer Werbung für ein prinzipiell zulassungspflichtiges Arzneimittel nahe komme. Damit würde die konkrete Rezeptur über den Einzelfall hinaus angefertigt. Der Vorwurf die Zulassung zu umgehen bzw. zu unterlaufen, könne gerichtliche Konsequenzen nach sich ziehen. In diesem Zusammenhang wird auf ein Urteil des hanseatischen Oberlandesgerichts Hamburg vom zur rezepturmäßigen Herstellung von Ribavirin-Kapseln verwiesen (AZ: 3 U 322/01). Seite 1 von 5

2 Außerdem macht Herr Kaesbach darauf aufmerksam, dass die Herstellungsvorschrift von Fährhaus-Pharma, dem Hersteller des Rezepturarzneimittels Kalziumfolinat, eine Filtration unter Stickstoffatmosphäre vorsieht. Dies könne von den meisten Apotheken nicht geleistet werden. Anmerkung des KC Onkologie: Es trifft zu, dass die meisten Apotheker nicht über die notwendige Apparatur verfügen, um Medikamente unter Stickstoffatmosphäre zuzubereiten. Allerdings wird hochdosierte Folinsäure nur im Zusammenhang mit 5-FU oder Methotrexat verordnet. Diese Medikamente werden aus Gründen des Arbeitsschutzes in einer Reinluftbank infusionsfertig zubereitet. Reinluftbänke haben in der Regel auch einen Anschluss für Gasflaschen, so dass Stickstoff problemlos eingeleitet werden kann. Die Apotheker, die Zytostatika infusionsfertig zubereiten, sind demnach auch in der Lage Folinsäurelösungen herzustellen. Herr Kaesbach gelangte zu folgender Empfehlung: Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Herstellung von Kalziumfolinat zur intravenösen Infusion in der Apotheke nur erschwert qualitätsgerecht erfolgen kann. Die regelmäßige Verweisung von einem im Handel befindlichen Fertigarzneimittel hin zur rezepturmäßigen Herstellung kann rechtliche Konsequenzen nach sich ziehen. Wir raten in sofern von einer solchen Verweisung ab. Herr Kaesbach vertritt auch die übrigen Spitzenverbände der Krankenkassen, wenn es um den Bereich Arzneimittel und Medizinprodukte geht. Seine Empfehlung betrachten wir als bindend für den MDK. Zusammengefasst ergibt sich somit, dass unsere Empfehlung, bei Verordnung von hochdosierter Folinsäure grundsätzlich auf die Möglichkeit der Verordnung der Rezeptursubstanz zu verweisen, arzneimittelrechtlich nicht zulässig ist. Entscheidendes Prüfkriterium ist somit nur noch die medizinische Notwendigkeit der Verordnung. 2 Medizinische Bewertung Bezüglich der Details zur medizinischen Bewertung verweisen wir auf das Grundsatzgutachten 3567 / 2003, Version nach Review vom Adjuvante Therapie des kolorektalen Karzinoms Eine wissenschaftlich gesicherte Indikation für eine adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom besteht im Stadium III. Bei Gabe von 5-FU-Bolus / Folinsäure besteht die Möglichkeit der Gabe über 5 Tage alle vier Wochen (Mayo-Klinik-Protokoll) oder der wöchentlichen Gabe (RPMI-Protokoll). Durch die Quasarstudie konnte für beide Formen der Gabe von 5-FU-Bolus an 4927 Patienten belegt werden, dass die Behandlungsergebnisse bei niedrig dosierter Folinsäure gleich sind wie bei hoch dosierter Folinsäure (Quasar Collaborative Group, 2000). Bei Gabe von 5-FU als Dauerinfusion ist das Protokoll von Lokich Standard, für welches eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit wie das Mayo-Klinik-Protokoll belegt wurde (Saini A et al., 2003). Dieses Protokoll sieht eine zwölfwöchige Dauerinfusion von 5-FU ohne Zugabe von Folinsäure vor. Neuer Standard bei der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III ist allerdings die Kombination aus Oxaliplatin mit 5-FU-Folinsäure. Für das Protokoll FOLFOX 4 (Oxaliplatin 85 mg/m² Tag 1, Folinsäure 200 mg/m², 5-FU 400 mg/m² als Bolus gefolgt von 600 mg/m² über 22 Stunden Tag 1 und 2 alle zwei Wochen für 12 Kurse). Im Vergleich zur gleichen Kombination ohne Oxaliplatin konnte ein signifikanter Vorteil im rezidivfreien Überleben Seite 2 von 5

3 nachgewiesen werden (p = 0,002). Zuvor war durch eine andere Studie die Gleichwertigkeit des LV2FU5-Protokolls mit dem Mayo-Klinik-Protokoll in der adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms belegt worden (André T et al., 2004). In der adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms wird 5-FU in Kombination mit Bestrahlung ohne Zugabe von Folinsäure eingesetzt. 2.2 Palliative Therapie Bei Bolusgabe von 5-FU reicht die niedrig dosierte Zugabe von Folinsäure (GA 3567, Tab. 2). Bei Gabe von hochdosiertem 5-FU als Dauerinfusion führt die Zugabe von hochdosierter Folinsäure zu keinem günstigeren Behandlungsergebnis und ist deshalb nicht notwendig (EORTC-Studie, Köhne CH et al., 2003). Allerdings wird 5-FU in der palliativen Therapie kaum noch als Monotherapie eingesetzt. Daten von Phase-III-Studien rechtfertigen sowohl die Zugabe von Oxaliplatin als auch Irinotecan zu 5-FU/Folinsäure, um zu besseren Behandlungsergebnisse zu gelangen. Bei Kombination mit Bolus-5-FU kann auf die Gabe von niedrig dosierter Folinsäure verwiesen werden. Nach den Daten der EORTC-Studie zur Monotherapie mit hochdosiertem 5-FU als Dauerinfusion ist sehr wahrscheinlich, dass bei Kombination von hochdosiertem 5-FU als Dauerinfusion mit Oxaliplatin oder Irinotecan bei vergleichbarer Wirksamkeit und geringerer Toxizität auf die Zugabe von Folinsäure verzichtet werden kann. Problem ist, dass diese Protokolle immer nur in Kombination mit hochdosierter Folinsäure klinisch geprüft wurden. Bei Kombination mit 5-FU als Dauerinfusion mit Folinsäure wurden zwei Protokolle untersucht: das LV5FU2-Protokoll nach de Gramont und das AIO- Schema nach Köhne (GA 3567, Tab. 3). Beide Protokolle können mit Irinotecan kombiniert werden. Dabei wird die 5-FU-Dosis im AIO-Protokoll allerdings um 300 mg auf 2300 mg/m² reduziert (Duillard JY et al., 2000). In den EORTC-Studien konnten beide Protokolle entsprechend den Vorlieben der Zentren ausgewählt werden. In einem Beitrag im Ärzteblatt wurde mitgeteilt, dass aufgrund von Toxizität die 5-FU-Dosis im AIO-Protokoll weiter von 2300 auf 2000 mg/m² reduziert werden musste (Köhne CH et al., 2002). Aus Gründen der Patientensicherheit bietet somit das LV5FU2- Protokoll im Vergleich zum AIO-Protokoll möglicherweise sogar Vorteile. Jedenfalls gibt es weder im Hinblick auf Wirksamkeit noch auf Toxizität einen Grund, das AIO-Protokoll zu bevorzugen. Wird Irinotecan in der Zeitlinientherapie eingesetzt ist entsprechend der arzneimittelrechtlichen Zulassung auf die Monotherapie zu verweisen. Bei Oxaliplatin ist die Kombination mit dem LV-5 FU-2-Protokoll Standard (de Gramont A et al., 2000). Bislang gibt es keine Daten, die belegen, dass durch Kombination mit dem AIO- Protokoll die Behandlungsergebnisse verbessert werden können. Auch für das chronomodulierte Protokoll wurde kein überlegner Nutzen im Vergleich zum FOLFOX4-Protokoll belegt (Giacchetti S, 2000). Oxaliplatin muss im Gegensatz zu Irinotecan auch in der Zweitlinientherapie mit 5-FU kombiniert werden. 3 Abschließende Empfehlung Bezüglich der Berechnung der Medikamentenkosten verweisen wir auf unser Grundsatzgutachten 3567 / Daraus ergibt sich, dass bei Kombinationen von 5-FU und Folinsäure bei Verordnung von Fertigarzneimitteln die Folinsäuredosis den mit Abstand größten Einfluss auf die Medikamentenkosten hat. Da nach der Empfehlung von Herrn Kaesbach auf die Verordnung von Fertigarzneimitteln trotz extremer Preisdifferenz zum Rezepturarzneimittel nicht verwiesen werden kann und somit die Verordnung von Fertigarzneimittel im Grundsatz nicht beanstandet werden kann, ergibt sich folgende Empfehlung des KC Onkologie zur Verordnung von Folinsäure: Seite 3 von 5

4 1 Adjuvante Therapie 1.1 Kombination von 5-FU/Folinsäure, Gabe von 5-FU als Bolus Wenn in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms 5-FU-Bolus und Folinsäure kombiniert werden, ist auf die niedrig dosierte Gabe von Folinsäure zu verweisen. Werden mehr als ca. 20mg/m 2 oder mehr als 50mg absolut pro Tag verordnet, sollte dies gegenüber der GKV als wirtschaftlicher Schaden bewertet werden. 1.2 Hochdosiertes 5-FU als Dauerinfusion Bei der Gabe von 5-FU als Dauerinfusion ist auf das Lokich-Protokoll zu verweisen, welches keine Zugabe von Folinsäure vorsieht. In diesem Fall ist jede Zugabe von Folinsäure als unwirtschaftlich zu bewerten FU/Folinsäure in Kombination mit Oxaliplatin Entsprechend der Zulassungsstudie muss in diesem Falle Folinsäure entsprechend dem FOLFOX4-Protokoll eingesetzt werden (200 mg/m² pro Tag vor jeder Gabe von 5-FU). Höhere Folinsäuredosierungen sind nicht begründet und ebenfalls als unwirtschaftlich zu bewerten. 2 Palliative Therapie 2.1 Kombination von 5-FU/Folinsäure, Gabe von 5-FU als Bolus Es ist grundsätzlich auf die niedrig dosierte Gabe von Folinsäure zu verweisen (s.o.). Anderenfalls muss ein wirtschaftliche Schaden reklamiert werden. 2.2 Monotherapie mit hochdosiertem 5-FU als Dauerinfusion Wird hochdosiertes 5-FU in der palliativen Situation als Dauerinfusion gegeben, ist die Zugabe von Folinsäure ebenfalls nicht notwendig und deshalb als unwirtschaftlich zu bewerten. 2.3 Hochdosiertes 5-FU/Folinsäure als Dauerinfusion in Kombination mit Irinotecan oder O- xaliplatin Nach den Daten der EORTC-Studie ist sehr wahrscheinlich, dass auch bei Kombination von hochdosiertem 5-FU als Dauerinfusion mit Oxaliplatin oder Irinotecan auf Folinsäure bei vergleichbarer Wirksamkeit und geringerer Toxizität verzichtet werden kann. Allerdings kann der Verzicht von Folinsäure nicht eingefordert werden, da in klinischen Prüfungen hochdosiertes 5-FU als Dauerinfusion in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan immer nur zusammen mit hochdosierter Folinsäure geprüft wurde. Wird hochdosiertes 5-FU als Dauerinfusion mit Oxaliplatin oder Irinotecan unter Einschluss von Folinsäure kombiniert, ist auf das LV5FU2-Schema zu verweisen. Das AIO-Schema, was nach medizinischer Bewertung gleichwertig ist, muss aufgrund der sehr viel höheren Folinsäuredosis (fast doppelter Substanzverbrauch) und der damit verbundenen Mehrkosten als unwirtschaftlich eingestuft werden. Auch das Giacchetti-Protokoll geht mit höheren Medikamentenkosten einher und ist bei fehlendem Nachweis eines überlegenen Nutzens eben- Seite 4 von 5

5 falls als unwirtschaftlich zu bewerten. Zusätzlich ergeben sich beim Giacchetti-Protokoll erhebliche Mehrkosten aufgrund der besonderen Infusionspumpen für die chronomodulierte Therapie. Wird Irinotecan in der Zweitlinientherapie eingesetzt, ist entsprechend der arzneimittelrechtlichen Zulassung auf die Gabe als Monotherapie zu verweisen. Die Zugabe von Folinsäure ist dabei nicht notwendig und deshalb als unwirtschaftlich zu bewerten. Falls Folinsäure als Rezeptursubstanz verordnet wird, empfehlen wir unabhängig vom gewählten Protokoll, die Verordnung nicht als unwirtschaftlich zu beanstanden. Aufgrund der erheblich geringeren Medikamentenkosten (< 10% im Vergleich zum Fertigarzneimittel) ist ein wirtschaftlicher Schaden für die GKV nicht zu belegen. 4 Literatur André T et al.: Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer. N Engl Med 350: , 2004 De Gramont A et al.: Leucovorin and fluorouacil with or without oxaliplatin ans first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 18: , 2000 Douillard JY et al.: Irinotecan combined fluorouracil compard with fluoouracil alone als first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentere randomised trial., Lancet 355: , 2000 Giacchetti S et al.: Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 18: ,2000 Köhne CH et al: Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit 5-FU/Folinsäure und Irinotecan. Dt Ärztebl 99: A292 A294, 2002 Saini A et al.: Twelve weeks of protracteds venous infusion of fluorouracil (5-FU) is as effective as 6 months of bolus 5-FU and folinic acid as adjuvant treatment in colorectal cancer. Br J Cancer 88: , 2003 Quasar Collaborative Group: Comparison of fluorouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial. Lancet 355: , 2000 Prof. Dr. med. Axel Heyll Arzt für Innere Medizin Hämatologie und Internistische Onkologie Leiter des KC Onkologie Seite 5 von 5