Sind Studienergebnisse pharmakologischer Interventionen auf den Alltag übertragbar?

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1 Sind Studienergebnisse pharmakologischer Interventionen auf den Alltag übertragbar? Petra A. Thürmann Philipp Klee-Institut für Klinische Pharmakologie HELIOS Klinikum Wuppertal Universität Witten/Herdecke

2 Randomisierte, kontrollierte Studien mit Arzneimitteln Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Medikament X vs. Placebo oder Standardtherapie Ist Medikament X nützlicher als die bisherige Therapie in der Behandlung von (möglichst vielen) Patienten mit der Erkrankung Y? Ausschluss von Komorbiditäten/ -medikation, Hochbetagten, Kindern und anderen special populations Engmaschiges Monitoring von Sicherheitsparametern

3 Kolorektale Karzinome in Deutschland M erkranken im Mittel mit 69 J, F mit 75 J Robert Koch Institut 2006

4 Repräsentanz von älteren Patienten in onkologischen Studien NCI trials Patienten in 495 Studien, Lewis JH et al, J Clin Oncol 2003

5 Wirksamkeit und Sicherheit von FOLFOX4 alle 2 Monate Studie Stadium n % Pat. > 70J ECOG 2 (%) MOSAIC adjuvant ,6 de Gramont Ø CTX, 1 M Goldberg Ø CTX, 1 M Rothenberg CTX IFL, 1 M Originaldaten Sanofi-Aventis Goldberg et al, J Clin Oncol 2006

6 Wirksamkeit und Sicherheit von FOLFOX4 alle 2 Monate * < 70 J. > 70 J. Prozent * P=0,08 0 Neurotox. Infektion Neutropenie Thrombopenie Diarrhoe Übelkeit Schwäche nicht-häm. Tox *p < 0,05 Goldberg et al, J Clin Oncol 2006

7 Wirksamkeit und Sicherheit von FOLFOX4 alle 2 Monate Gesamt Überleben Goldberg et al, J Clin Oncol 2006

8 Risiko für Tumor-Rezidiv in der MOSAIC Studie Andre et al, NEJM 2004

9 Einfluss von Digoxin auf Morbidität und Mortalität von Patienten mit Herzinsuffizienz placebo digoxin The Digitalis Investigation Group, New Engl J Med 1997

10 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Digoxin und Herzinsuffizienz Rathore et al, NEJM 2002

11 RCTs Warfarin vs Placebo zur Thrombembolieprophylaxe Trial AFASAK Screened 2546 Excluded: (ineligible, refusal contraindications) 1539 Included (% of screened) 1007 (40) SPINAF (7) CAFA (21) L. Pagliaro, 2001

12 Spironolacton bei Patienten mit Herzinsuffizienz RALES Studie Pitt et al, NEJM 1999

13 Hospitalisierungen im Zusammenhang mit Spironolacton nach Publikation von RALES Juurlink et al, NEJM 2004

14 Todesfälle im Zusammenhang mit Spironolacton nach Publikation von RALES Juurlink et al, NEJM 2004

15 Klinische Studien mit Arzneimitteln und klinische Praxis In RCTs mit Arzneimitteln sind gerade die Populationen, bei denen die Pharmakotherapie besonders zu beachten ist, oftmals ausgeschlossen. Besonders ambitionierte Ziele können in der Praxis aufgrund anderer Rahmenbedingen oftmals nicht erzielt werden oder sind mit höheren Risiken verbunden. Die Nutzen/Risiko-Betrachtung zwischen Studienergebnissen und klinischer Praxis kann eine andere sein.

16 Leitlinien und Risiken Leitlinien sollten explizit auf die Limitierung der Übertragbarkeit hinweisen, für welche Patienten und unter welchen Bedingungen sie anwendbar bzw. nicht anwendbar sind und welche Risiken mit der Nicht- Beachtung der Studiensituation verbunden sein können.

17 Real life may differ from the world of clinical trials but guidelines should be created for real life-patients

18

19 Patienteninformation und führung in klinischen Studien Zahlen dazu aus Cochrane

20 Adhärenz und Mortalität bei Patienten mit Diabetes und KHK Ho et al,

21 Boyd et al, JAMA 2005

22 Boyd et al, JAMA 2005

23 Guidelines and elderly, multimorbid patients Boyd et al, JAMA 2005

24 Gesamtbevölkerung 2005 (Kreise HRO, DBR, OVP, HGW, Jena, Weimar, Weimar-Land und SHK ) Männer (n = ) Frauen (n = ) Alter Anzahl Gesamtanzahl aller Patienten mit I3/I4-UAW (2000- Juni 2006) Männer (n = 1.393) Frauen (n = 2.268) Thürmann et al, Forum Band BÄK 2007

25 Lockerung der Ein/Ausschlusskriterien? Nach Lockerung der Organ-bezogenen Ausschlusskriterien (Herz/Kreislauf, Lungenfunktion etc.) könnten bis zu 46.7% ältere Patienten teilnehmen; wenn funktioneller Status ebenfalls gelockert würde, könnten bis zu 59.7 % Ältere eingeschlossen werden. Lewis JH et al, J Clin Oncol 2003

26 Repräsentanz von Frauen in onkologischen Studien Patienten in 164 Studien, Hutchins LF et al, NEJM 1999

27 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der PK von 5-FU Gusella M et al, Ann Oncol 2006

28 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Toxizität von 5-FU % Patienten mit UAW Schweregrad 3 *p<0, Stomatitis * * Leukopenie N = F M aus 12 Studien * Alopezie Übelkeit Erbrechen Diarrhoe * Alle UAWs * Frauen Männer Sloan et al, J Clin Oncol 2002

29 Toxizität von 5-FU in Abhängigkeit von Exposition (AUC), Alter und Geschlecht Vorschlag für prospektive Studie: Gusella M et al, Ann Oncol 2006