Neoadjuvante Therapie des Rektumkarzinoms. Peter Thum, Richard Greiner Radio-Onkologie, Kantonsspital Luzern

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1 Neoadjuvante Therapie des Rektumkarzinoms Peter Thum, Richard Greiner Radio-Onkologie, Kantonsspital Luzern

2 Botschaft der Studien der postoperativen, adjuvanten Therapie 80er/90er Jahre: Primäre loko-regionäre Rezidivrate nach alleiniger Operation in kontrollierten Studien ausgewählter Zentren 25% Postoperative Radiotherapie und Chemotherapie reduzieren lokale Rezidivrate (Wolmark: NSABP R-02: 8% Lokalrezidiv J Nat Cancer Institut 92: ) Trend: Anstieg des krankheitsfreien und des > 5 Jahre- Überlebens Aber: Keine Reduktion der hämatogenen Metastasierung

3 Postoperative Therapie des Rektumkarzinoms Konsequenzen der in den USA randomisierten, kontrollierten Studien (NIH Consensus 1990) Beim Rektumkarzinom der Stadien II (Dukes B) und III (Dukes C) ist die simultane Radio-/ Chemotherapie obligat (JAMA 1990; 264,1444) Chemotherapie: mit 5-FU / Leucovorin: Radiotherapie: mit 45 Gy grossvolumig und 5,4 Gy als Boost

4 Neoadjuvante Therapie ersetzt die adjuvante RT/CT In den USA nach der NCI Consensus Konferenz 1990: Empfohlene postoperative RT/CT Parallel Studien zur neoadjuvanten Therapie In Europa schon in den 80er Jahren sehr deutlicher Trend zur neoadjuvanten RT mit / ohne CT

5 Neoadjuvante Therapie ersetzt die adjuvante RT/CT Zwei Studien der EORTC: 1. Boulis-Wassif S et al präop RT + OP >< präop RT/CT + OP (ED 2,3 Gy; GD 34,5 Gy; 5-FU Tag 1-4 der RT 375 mg/m²) Rezidivrate in beiden Armen 15% 2. Gerard A et al. Ann Surg 1988 präop RT + OP >< alleinige OP (ED 2,3 Gy; GD 34,5Gy) Rezidivrate 15% >< 30%

6 Prinzipien der neoadjuvanten Therapien Einsatz aller diagnostischen Verfahren zur Festlegung der TNM Kategorie Festlegung der Resektabilität und der mutmasslichen Operationstechnik Indikationsstellung (auch Kontra -) zur neoadjuvanten Therapie Keine Empfehlung zur neoadjuvanten Therapie bei T1/2 un0 Tumoren Indikation zur postoperativen RT + CT, ergibt sich aus der Operationssituation

7 Prinzipien der neoadjuvanten RT Zwei Behandlungskonzepte, gleiches Zielvolumen: 1. Kurzzeitprogramm: 5 x 5 Gy, täglich während 1 Woche, GD 25 Gy; keine begleitende Chemotherapie; Operation kurzfristig, ev. Chemotherapie postop. 2. Langzeitprogramm 5 x 1.8 Gy/w, während 5-6 Wochen GD Gy, mit begleitender Chemotherapie, Operation > 3 Wochen nach Ende der Bestrahlung, ev. zusätzliche Chemotherapie postop.

8 Zielvolumen der neoadjuvanten Strahlentherapie Zielvolumendefinition mit Hilfe des Planungs CT; 3D-Planung mit Schonung von Dünndarm und Blase (ev. in Bauchlage) Kaudale Feldgrenze durch Tumorlage bestimmt Einschluss des Perineums bei geplanter abdominoperinealer Resektion Kraniale Feldgrenze oberhalb Konfluenz V. iliaca interna und externa Eingeschlossen der gesamte pelvine Lymphabfluss inkl. iliakale und präsakrale Abflusswege Iliakale Lymphknoten nicht im Zielvolumen der TME, ab T3 in > 15 % befallen

9 Chemotherapie bei der neoadjuvanten Behandlung Standard: 5-FU als 5-tägige Dauerinfusion, 2-malig während der RT (1. und 5. Woche), 1000 mg/m² / 24h oder, heute bevorzugt: 5-FU als wochenlange Dauerinfusion während der ganzen Dauer der RT, Port-à-Cath, Baxter-Pumpe, 180 mg/m² / 24h Eines der Hauptziele der präoperativen Chemotherapie, eine signifikante Reduktion der hämatogenen Metastasen, wurde mit der Standard 5-FU-Chemotherapie nicht erreicht. Deshalb Studien mit Ersatz von 5-FU bzw Kombination mit 5-FU

10 Neue Medikamente zur neoadjuvanten Chemotherapie Chemotherapie Studien Downstaging Sph-Erhalt Diarrhoe Capecitabine (Xeloda ) 5 65%; pcr 16% 77% >G2 15% + Oxaliplatin + RT Capecitabine 3 60%; pcr 16% >65% >G2 20% + Irinotecan +RT +Leukopenie Capecitabine 1 pcr 5% >G2 15% + Cetuximab + RT Capecitabine + Oxaliplatin 1 44%; pcr 3% >G2 6% + Cetuximab + RT Capecitabine + Irinotecan 1 pcr 25% + Cetuximab + RT Capecitabine (825 mg/m²) 8 70%; pcr 16% Leukopenie bid täglich; 5 Wochen Hautreaktion

11 Ersatz der Standard-Chemotherapie 5-FU 5-FU >< Capecitabine (Xeloda ), 4 retrospektive Auswertungen ( 2006 ) Autor Downst % pcr % Sphspar Toxizität Kim DY Int J Rad Onc Biol 44 >< ><16 gleich Yerushalmi J Sur Oncol 50 >< >< >< 55 gleich Das Int J Rad Onc Biol 62 >< >< >< 78 gleich Kim JS J Korean Med Sci 71 >< >< >< 67 * * Mit 5-FU vermehrt Leukopenie, Diarrhoe und Dermatitis

12 Erwartungen an die neoadjuvante Therapie 1. Bei resektablen Karzinomen: Senkung der Rate der loko-regionären Rezidive 2. Bei nicht-resektablen Karzinomen: Überführung in einen resektablen Prozess durch Down-Sizing 3. Down-Sizing und Verbesserung der Resektabilität zu Gunsten eines Spinktererhalts 4. Einfluss auf die Häufigkeit hämatogener Metastasen 5. Verbesserung der Überlebensrate durch: Reduktion der loko-regionären Rezidivrate und der Rate an hämatogenen Metastasen 6. Beachtung der Spätmorbidität

13 Überlebensvorteil bei präop. RT des Rektumkarzinoms Improved Survival with preop. RT in resectable rectal Cancer (Swedish Rectal Cancer Trial N Engl J Med 1997;336: ) 1168, < 80J, randomisiert von in RT + OP >< OP allein, RT mit 5 x 5 Gy, keine CT, radikale Resektion (keine TME), OP kurzfristig nach Ende der RT Kein Anstieg der perioperativen Mortalität, aber der späten Morbidität Rate der lokalen Rezidive > 5 J: 11% >< 27% (p<0.001) in allen Dukes Stadien Überlebensrate > 5 J: 58% >< 48% (p=0.004) Krebsspezifische Überlebensrate 9 J: 74% >< 65% (p=0.002) Einzige Studie mit signifikantem Überlebensvorteil der nrt (keine TNM!)

14 Lokale Kontrolle nach präop. Behandlung des Rektumkarzinoms (Kapiteijn E et al Dutch Colorectal Cancer Group N Engl J Med 2001;345:638) 1861 Pat., alle 428 Zentren in TME trainiert, 5 x 5 Gy ohne CT randomisiert zwischen Jan 1996-Dez 1999 in TME + RT >< alleinige TME Lokale Rezidive > 2J: 2.4% >< 8.2% (p>0.001) Gesamtüberleben > 2J: 82.0% >< 81.8% Rate der Fernmetastasen > 2J: 14.8% >< 16.8% (p=0.87) Grösster Effekt der präop RT bei T2- und T3-Tumoren Effekt umso grösser, je tiefer der Sitz des Tumors Nach RT vermehrt Blutverlust und vermehrte perineale Reaktionen bei APR

15 Neoadjuvante Therapie des Rektumkarzinoms 4-armige EORTC Studie - was bringt die postoperative CT? Chemotherapy with preop Radiotherapy in rectal Cancer (Bosset JF et al EORTC Radiotherapy Group Trial 22921,N Eng J Med 2006; 355: ) 1011 Pat, resektable T3/4 randomisiert April 1993 März 2003 Radiotherapie: Chemotherapie: 25 x 1,8 Gy 5-FU 350 mg/m²/d + LV 20 mg/m²/d alle Tage Präop Postop lokales Rez* % Metastasen % ÜL-Rate % RT 17.1 (p=0.002) N.S RT + CT RT + CT** 9.6 N.S 67.2 RT + CT + CT** 7.6 N.S 63.2 * Local recurrence as first event / ** Hälfte der Pat ohne geplante CT

16 Präoperative Therapie überlegen Preop vs postop Chemoradiation for rectal cancer. (Sauer R et al German rectal Cancer study N Engl J Med 2004;351:1731) 823 Pat, 26 Zentren,T3 u. 4, N+,< 75 J, Febr 1995 Aug 2002, TME!, RT 50.4 Gy (postop Gy); 5-FU 1000mg/m² 1. u. 5.Woche; OP 6 Wochen nach RT; 1 Mo postop 4 x 5 Tage 500mg/m² 5 FU präop % postop % 5 Jahres-Überleben Jahre tumorfreies Überleben Lokale Rezidive 6 13 p=0.006 Metastasen Sphinkter-Erhalt R0 Resektion pcr 8 Positive Lymphknoten 25 40

17 Präoperative Therapie überlegen Preop vs postop Chemoradiation for rectal cancer. (Sauer R et al German rectal Cancer study N Engl J Med 2004;351:1731) 823 Pat, 26 Zentren,T3 u. 4, N+,< 75 J, Febr 1995 Aug 2002, TME!, RT 50.4 Gy (postop Gy); 5-FU 1000mg/m² 1. u. 5.Woche; OP 6 Wochen nach RT; 1 Mo postop 4 x 5 Tage 500mg/m² 5 FU präop % postop % Akute Tox G 3 / p=0.001 Spättox G 3 / p=0.01 Leakage Anastomose Sakrale Wundheilungsstörung 10 8 Dünndarmobstruktion OP 2 1 Volle Dosis RT Volle Dosis CT 89 50

18 Präoperative Therapie und Sphinktererhalt Preop short-course RT vs chemoradiation in rectal cancer (Bujko K et al Polish colorectal study group Brit J Surg 2006; 93: ) 312 Pat, 19 Zentren,T3 u. 4, N+, April 1999 Februar 2002, TME-Training! RT 5 x 5 Gy >< 50.4 Gy + 5-FU 325mg/m² + LV 20 mg/m² 1. u. 5. Woche; OP 6 Wochen nach RT; postop Chemotherapie optional short course % chemoradio % Überleben > 4 J Überleben tumofrei Lokales Rezidiv p=0.17 Metastasen Sphinkter-Erhalt

19 Sphinkter-Erhalt Präoperative RT/CT erhöht die Rate an sphinktererhaltenden Resektionen LAR - nicht. NEIN Nelson H et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer 45 Gy surgery. J Natl Cancer Inst 2001; 93: NEIN Francois Yet al. The Lyon R90-01 randomized trial 45 Gy J Clin Oncol 1999; 17: NEIN Buiko K et al Sphincter preservation following preoperative 5x5 / 45 Gy radiotherapy for rectal cancer.radioth Oncol 2004; 72:15-24 JA? Sauer R et al. Preoperative vs postoperative Chemoradioth. 45 Gy for rectal cancer.n Engl J Med 2004; 351: NEIN Gerard JP et al Preoperative Radiotherapy with / without 45 Gy 5-FU and LV. J clin Oncol 2006; 28:

20 Präoperative Therapie und Sphinkter-Erhalt Befragung der Chirurgen vor der Randomisierung Intraoperative Umwandlung von APR in LAR: Präop. RT/CT 116 APR 45 (39%) LAR p=0.004 Postop. RT/CT 78 APR 15 (19%) LAR Einzige grosse, kontrollierte, multizentrische Studie mit Hinweis auf Einfluss der präoperativen Therapie auf LAR - Rate

21 Spinkter-Erhalt Sphinkterschonung bei tiefsitzenden Karzinomen Wie kurz ist ein sicherer Wandsaum? Ein Saum von 1cm kann nach präoperativer RT/CT verantwortet werden. Kuvshinoff et al. Distal margin requirements after preop chemoradiotherapy for distal rectal carcinomas: Are < or = 1 cm distal margins sufficient? Ann Surg Oncol 2000; 8: Moore HG et al. Adequacy of 1 cm distal margin after restorative rectal cancer resection with sharp mesorectal excision and preoperative combined-modality therapy. Ann Surg Oncol 2003; 10:80-85

22 Präoperative Therapie und Sphinkter-Erhalt Preop short-course RT vs chemoradiation in rectal cancer (Bujko K et al Polish colorectal study group Brit J Surg 2006; 93: ) 312 Pat, 19 Zentren,T3 u. 4, N+, April 1999 Februar 2002, TME-Training! RT 5 x 5 Gy >< 50.4 Gy + 5-FU 325mg/m² + LV 20 mg/m² 1. u. 5. Woche; OP 6 Wochen nach RT; postop Chemotherapie optional short course % chemoradio % Überleben > 4 J DFS Lokales Rezidiv p=0.17 Metastasen Sphinkter-Erhalt

23 Späteffekte nach präop. RT Grössere Spät-Morbiditätsrate nach neoadjuvanter Kurzzeit-Radiotherapie RT nur OP EORTC Studie, Bosset et al Gy 9 % * --- SWEDISH rectal trial, Birgisson et al x5 Gy 62 % ** 27% DUTCH colorectal group,peeters et al x5 Gy 64 % ** 39% POLISH colorectal group, Bujko et al x5 Gy 10 % * --- GERMAN rectal ca study, Sauer et al Gy 7 % 45 Gy 14 % 24% postop * Wertung behandelnder Arzt ** Wertung durch Patienten

24 Zusammenfassung I 1. Die neoadjuvante RT/CT (nrc) reduziert die loko-regionäre Rezidivrate bei ct3/4 un+ Tumoren 2. nrc ersetzt die adjuvante, postoperative RT/CT 3. Diese Signifikanz trifft auch beim Gold Standard der TME zu 4. nrc wird bei ct1/2 un0 Tumoren nicht empfohlen 5. Die nrc, Dauer > 5 Wo, mit mehrwöchiger Pause bis zur Resektion, ist gegenüber der kurzzeitigen, einwöchigen 5 x 5 Gy RT zu bevorzugen 6. Die nrc wird bezüglich Langzeitfolgen besser toleriert 7. Die nrc führt in hohem Prozentsatz zu Downsizing und Downstaging und verbessert die Resektabilität

25 Zusammenfassung II 8. Der OP Befund und Pathologiebefund nach nrc haben prognostischen Wert - Downsizing, lymphovaskuläre Invasion, perineurale Invasion, positive Lymphknoten 9. Die postoperative adjuvante Therapie ist 2. Wahl Ihr einziger Vorteil ist, dass der Status bekannt ist 10. Eine Verbesserung der Überlebensrate durch nrc ist noch nicht gesichert 11. Die Rate von Fernmetastasen wird mit der 5-FU CT nicht verbessert 12. Es braucht wirksame Medikamente gegen die Mikrometastasen Diese werden in laufenden Studien geprüft 13. Die Operation bleibt corner stone der lokalen Kontrolle