NAFLD -neue Leitlinie und Update

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1 NAFLD -neue Leitlinie und Update Was ist neu in der Inneren Medizin 2015? Köln, Prof. Dr. H.-M.Steffen Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie

2 Leberverfettung Fettleber Definitionen <5% der Leberzellen speichern Fett Fettleber >5% der Leberzellen speichern Fett oder >5% des Lebergewichts entfällt auf Fett Steatohepatitis = Fettleberentzündung Leberzellschaden (Verfettung, Ballonierung, Zelltod) + Entzündliche Infiltration ± Fibrose

3 Grading (NAFLD-Aktivitätsgrad) und Staging (Fibrosegrad) der NAFLD Roeb et al., Z Gastroenterol 2015; 53: 668

4 Ursachen einer sekundären Steatosis hepatis Roeb et al., Z Gastroenterol 2015; 53: 668

5 Abgrenzung zur alkoholbedingten Fettleber /Fettleberhepatitis AASLD/EASL : max 14 Drinks/Woche : max 21 Drinks/Woche APWP/DGVS : max 7 Drinks/Woche : max 14 Drinks/Woche 1 Drink 10 g Äthanol

6 Prävalenz der NAFLD in der Allgemeinbevölkerung und veschiedenen Risikogruppen modifiziert nach Chalasani et al., Gastroenterology 2012; 142:1592

7 Kriterien für die Diagnose Metabolisches Syndrom Roeb et al., Z Gastroenterol 2015; 53: 668

8 Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1990, 2000, 2010 (*BMI 30, or about 30 lbs. overweight for 5 4 person) No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20% 24% 25% 29% 30%

9 NAFL NASH Natürlicher Verlauf modifiziert nach Tilg et al., Hepatology 2010; 52:1836

10 Meta-Analyse: histologische Fibroseprogression NAFL (n=150) vs. NASH (n=261) =14,3a für 1 Stadium =7,1a für 1 Stadium Singh et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 643

11 NAFLD -eine der häufigsten HCC-Ursachen 49% von 87 NAFLD-assoziierten HCCs entstanden (vor allem bei Männern) in einer nicht zirrhotischen Leber! Yasui, Clin Gastro Hepatol 2011; 9: 428 Reeves et al., Abstract # 205, EASL 2013

12 Die Gesamt-und leberbezogene Mortalität ist abhängig von der NAFLD-Histologie n=129 NAFLD, davon n=65 NASH; mittleres Follow-up 13,7±1,3 Jahre NASH-Patienten haben eine höhere Wahrscheinlichkeit sowohl einer leberbezogenen (2,8% vs. 0,2%) als auch einer kardiovaskulären Mortalität (15,5% vs. 7,5%); p 0,04 für beide Ekstedt et al., Gastroenterology 2006; 44: 865

13 NASH mögliche Mechanismen bei der Entwicklung kardiovaskulärer Komplikationen Targher et al., N Engl J Med 2010;363:1341

14 Prävalenz und Inzidenz (innerhalb 3-27a) einer CKD bei bioptisch gesicherter NAFLD Musso et al., PLoS Med 2014; 11: e

15 Hypertonie-Prävalenz bei bioptisch gesicherter NAFLD oder HCV-Infektion (Zweijahreszeitraum) HCVinfection NAFLD NASH n age (y) 43.7± ± ±12.7 known hypertension newly detected hypertension total 13/122 (10.7%) 25/122 (20.5%) 38/122 (31.1%) 3/16 (18.8%) 3/16 (18.8%) 6/16 (37.6%) 5/30 (16.7%) 9/30 (30.0%) 14/30 (46.7%) Steffen et al., J Hypertens 2010; 28 (Suppl A): e557

16 Meta-Analyse: histologische Fibroseprogression - klinisch erfassbare Risikofaktoren - Singh et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 643

17 Bakterielle Dünndarmbesiedelung führt zur NASH reversibel nach antibiotischer Therapie! Rattenleber Normalbefund Rattenleber nach bakterieller Dünndarmüberwucherung Abu-Shanab et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 691

18 Stuhltransplantation: aus dünnen Mäusen werden dicke Fettsäuregehalt im Stuhl Kaloriengehalt im Stuhl Gesamtkörperfettanstieg nach Transplantation Turnbaugh et al., Nature 2006; 444: 1027

19 Entscheiden Darmbakterien über dünne/dicke Kinder? n=16 14,4±1,8 Jahre n=25 12,7±3,2 Jahre n=22 13,6±3,5 Jahre Zhu et al., Hepatology 2013; 57: 601

20 Spielen Darmbakterien eine Rolle bei der Fettleberhepatitis schon im Kindesalter? Zhu et al., Hepatology 2013; 57: 601

21 Mögliche Rolle des intestinalen Mikrobioms in der Pathogenese der NAFLD Abu-Shanab et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 691

22 Therapie der NAFLD - Effekte der nicht-medikamentösen Therapie Haufe et al., Hepatology 2011; 53:1504 Promrat et al., Hepatology 2010; 51:121 Hallsworth et al., Gut 2011;60:1278

23 PIVENS Studie Vitamin E (800IU/d)vs.Pioglitazon (30mg/d) vs. Plazebo bei NASH Sanyal et al. N Engl J Med 2010;362:1675

24 PIVENS Studie Histologische Verbesserung nach 96 Wo Therapie signifikant für Vitamin E Sanyal et al. N Engl J Med 2010;362:1675

25 Vitamin E als Allheilmittel für die NASH? PIVENS und TONIC zeigen, dass Vitamin E ( 800 IU/d) bei bestimmten NASH-Patienten sehr gute Effekte haben kann (Therapiedauer 96 Wo) ABER Vorsicht: - Erhöhte Gesamtmortalität bei Dosen > 400 IU/d (Miller 2005, Bjelakovic 2007) - Erhöhtes Risiko für einen hämorrhagischen Insult (obwohl geringeres Risiko für einen ischämischen Insult!) (Schwarts 2010) - Erhöhtes Risiko für Prostata-Ca (Lippmann 2009, Klein 2011)

26 Farnesoid X Rezeptor (FXR): intrazellulärer Gallensäurerezeptor und enterohepatische Effekte Schaap et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 11: 55

27 FLINT Studie FXR-Ligand Obeticholsäure 25mg/d vs. Placebo für 72 Wochen bei NASH Neuschwander-Tetri et al., Lancet 2015; 385: 956

28 FLINT Studie FXR-Ligand Obeticholsäure 25mg/d vs. Placebo: histologische Verbesserung Neuschwander-Tetri et al., Lancet 2015; 385: 956

29 FLINT Studie FXR-Ligand Obeticholsäure 25mg/d vs. Placebo: aber Wasser in den Wein! Neuschwander-Tetri et al., Lancet 2015; 385: 956

30 FXR-und TGR5-Stimulation nach Roux-en-Y Bypass Operation bei NASH Schaap et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 11: 55

31 NAFL NASH Effekt der bariatrischen Chirurgie 15 Studien 766 paarige Leberbiopsien Reduktion BMI 19,1-41,7% Besserung Steatose 91,6% Besserung NASH 81,3% Besserung Fibrose 65,5% NASH ausgeheilt 69,5% Mummadi et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:1396

32 Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) kein hepatologisches Problem allein Wer hat ein Risiko aus kardiologischer Sicht? Daten zur Risikostratifizierung Einflüsse der Therapie auf das CV-Risiko Wer hat ein Risiko aus hepatologischer Sicht? Daten zur Progression NAFL, NAFLD, NASH Progressionstempo Für Patienten mit fortgeschrittener Fibrose Nicht-invasive Diagnostik für die HCC-Surveillance Prospektive Studien zur antifibrotischen Therapie

33 Diagnostisches Vorgehen Roeb et al., Z Gastroenterol 2015; 53: 668

34 Nicht-invasive Prädiktion der fortgeschrittenen Fibrose bei NAFLD present NIKEI Non-invasive Koeln-Essen Index Demir et al., PLoS One 2013; 8: e58360

35 Transiente Elastographie (Fibroscan) hohe Variabilität -Biospie wirklich verzichtbar? Wiederholte Messungen innerhalb 1 Jahres ohne Therapie n=432 HCV: 61% NAFLD: 16% HBV 12% ALD 4% andere: 7% Nascimbeni et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 763

36 Roeb et al., Z Gastroenterol 2015; 53: 668

37 Kaffee: günstige Effekte auf die Fibrose bei NAFLD Molloy et al., Hepatology 2012; 55: 429