Volkskrankheit Nicht-alkoholische Fettleber Sinnvolle Diagnostik & Therapie

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1 Volkskrankheit Nicht-alkoholische Fettleber Sinnvolle Diagnostik & Therapie Michael Trauner Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Univ. Klinik für Innere Medizin III Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Univ.Klinik für Innere Medizin III

2 Agenda Was erwartet Sie? Paradigmenwechsel in der Risiko- Stratefizierung bei NAFLD Fibrose statt NASH (nicht-invasiv statt Biopsie) Wie weit sollen wir in Differenzialdiagnostik gehen? Lebensstilmodifikation Sinnvoll, aber schwierig dauerhaft umzusetzen Neue pharmakologische Optionen Vieles noch (nahe) Zukunft Aktuelle Guidelines 2015 & 2016 Aktuelle Literatur

3 Nicht-alkoholische Fettleber-Erkrankung (NAFLD): Spektrum einer Volkskrankheit Fruktose Prognose ernst Progression ~10-20% Prognose unklar NAFLD Prävalenz 25-30%, NASH 1,5-6,5%, 5 x/20j Mikrobiom Adiponutrin (=PNPLA3) I148M Variante TM6SF2... Fibrose Entzdg. HCC Zirrhose NASH Steatose ~10-40% d. HCC ~10-20% d. Zirr. (2.-3. LTx Indikation) ~25% d. ALT h (~66% 2 o Care) Reviews: Torres et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: Traussnigg & Trauner, Digestive Diseases 2015; 33:

4 NAFLD = Multi-System-Erkrankung Hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms % Adip 66-85% IR 18-33% IGT/DM Malignom Risiko (HCC, CRC) NINS Nephropathie Diabetes Traussnigg & Trauner, Digestive Diseases 2015; 33:

5 NAFLD: Natürlicher Verlauf & Prognose Todesursachen bei NASH: 1. KHK 2. Malignom (inkl. HCC/GI) 3. Cirr. Abb. aus Review: Rinella & Charlton, Hepatology 2016;64:19-22 Basierend auf: Adams et al., Gastroenterology 2005; 129: 113 Ekstedt et al., Hepatology 2006; 44: 865 und 2015; 61: 1547

6 Prognostische Relevanz der Fibrose unabhängig von NASH Histologie Keine Fibrose niedrige Mortalität Vorhandene Fibrose höhere Mortalität (inbes. >F3 &F4*) Fibroscan, ARFI etc. Entzündungsgrad hat keinen signifikanten Einfluss auf die Mortalität! Angulo et al., Gastroenterology 2015; 149: *Ekstedt et al.; Hepatology 2015; 61:

7 NAFLD Fibrose-Score - Prognostischer Stellenwert für Langzeitüberleben NAFLD Fibrosis Score: -1, ,037 x age (years) + 0,094 x BMI + 1,13 x hyperglycemia or diabetes (yes=1, no=0) x AST/ALT ratio x platelets (x10 9 /L) x albumin (g/dl) Angulo et al., Gastroenterology 2013; 145: Basierend auf: Angulo et al., Hepatology 2007; 45:

8 Siehe auch div. deutschsprachige Homepages/ Laboranbieter

9 DGVS S2k Leitlinie: Roeb et al., Z Gastroenterol 2015; 53:

10 Stufenweise Progression oder Kontinuierliches Spektrum? Heute Morgen? Zirrhose NASH Steatose F0-4 NAFLD Zeit für einen Paradigmenwechsel!

11 Fettleber - Wichtige Ursachen Alkoholisch Nicht-alkoholisch (NAFLD) Viral (HCV GT3) Hämochromatose Mb. Wilson Medikamente LAL-Def., Abetalipoproteinämie

12 Die (Österreichische) Realität 11% der NAFLD (PEth; S) 23% der Männer (Ö) 10% d. Frauen (Ö) Metabolische Leber-KH NAFL NASH <20-30g/d BAFL BASH AFL ASH >40-60g/d

13 Vorgangsweise für die Praxis ( real life ) Erhöhte Leberwerte Sono: Steatose Hinweise auf Alkohol (Fremd-)Anamnese Fluktuierende GGT MCV, IgA, CDT, EtG Typische metabolische Konstellation (HBsAg neg., HCV-AK neg., Transf. Sätt. norm.) Eventuell Diagnostische Lifestyle-Modifikation Weiter abklären bzw. medikamentös therapieren Follow-up

14 NAFLD / NASH: Stufen-Therapie HCC Zirrhose NASH Fettleber Rx d. Kompl., LTx Bariatrische Chirurgie (MO) Medikamentös Lebensstil (Diät, Bew.) Übersichten: Traussnigg & Trauner, Digestive Diseases 2015; 33: Tilg & Moschen, Exp Opin Drug Discov 2014; 9: Corrado, Torres & Harrison, Med Clin North Am 2014; 98: 55-72

15 Lebensstilmodifikation Diät & Bewegung Diättyp nicht relevant?, Fruktose meiden Ausdauer, Aerobics, Spinning, Kraft 1 Gewichtsreduktion (5-)10% i Entzdg. & Fibrose mit 7-9% Gew. Red.? 2 i Pfortaderdruck (Child A Cirr.) 3 Supervidiert (web?), strukturiert 4 i Selbstvertrauen, Rebound Übersichten: Harrison & Day, Gut 2007; Hannah & Harrison, Clin Liver Dis : Bacchi E. et al., Hepatology 2013; 2: Vilar-Gomez et al., Gastroenterology : Berzigotti et al., Hepatology 2017; 4: Wong, et al. J Hep 2013; Centis et al., J Hep 2013

16 Therapieansätze bei NASH Metabolisch-orientiert (g Leber) Lebensstil (Diät & Bew.) Insulinsens. (Pio), GLP-1 Lipidsenker, w-3 PUFA 11b-HSD & SCD Blocker Anti-hypertensiv (AT-II) Bariatrische Chirurgie Leber(-Darm)-orientiert entero-hepatisch Anti-oxidativ (Vit E) Zytoprotektiv (UDCA) Anti-inflammatorisch (CCR) Anti-fibrotisch (LOXL-2) Anti- / pro-biotisch Gallensäuren (FXR) Effekte auf Fibrose teilweise (noch) fraglich bzw. moderat EASL EASD-EASO Guidelines: J Hepatol 2016; 64: AASLD-AGA-ACG Guidelines: Chalasani et al, Hepatology 2012; 55: DGVS S2k Leitlinie: Roeb et al., Z Gastroenterol 2015; 53:

17 Was sagen die Guidelines? Aktionismus versus Nihilismus EASL EASD-EASO Guidelines: J Hepatol 2016; 64: AASLD-AGA-ACG Guidelines: Chalasani et al, Hepatology 2012; 55: DGVS S2k Leitlinie: Roeb et al., Z Gastroenterol 2015; 53:

18 Insulinsensitizer & GLP-1 bei NASH Metformin 1 Histo 1, HCC i (DM, HCV-Cirr.), Safety + Komplikationen der Cirr. i, Überleben h Glitazone (Pio-) 2 Benefit Steatose, Entzündung, Ballonierung Fibrose?, Safety - (CV, Kno, Ca)? GLP-1 Agonisten, Gliptine (DPP4-Inh.)? 3 Benefit Labor & Bildgebung; Histo (NASH) 1: Musso et al. Diabetologia 2012; Zhang et al. JCEM 2012; Chen et al. Gut 2013; Zhang et al. Hep : Sanyal et al. NEJM 2010; Ratziu et al. Hep 2010; Mahady et al. J Hep 2011; Cusi Ann Int Med : Gluud et al. BMJ Open 2014; Armstrong et al., Lancet 2016; Loomba et al. J Hep 2016

19 Lipidsenker bei NAFLD / NASH Statine 1 Sicher (selbst bei Cirr.), LFTs i, HCC i CV-Risiko, Chol.-Toxizität (Fibrose, HCC?) Kompl. d. Cirr., Pfortaderdruck, Infekt. i Fibrate - PPARa Kleine Studien, kein Benefit Neuer PPARa/d Agonist (Elafibranor) 2 Verbesserung d. IR; LFTs, TG, LDL Chol i Studien (Phase II / GOLDEN Trial Histo?) 1: Athyros et al., Lancet 2010, Singh et al., Gastro 2012; Singh et al., AJG 2013 Albraldes et al. Gastro 2009 Simon et al. J Hepatol 2014; Motzkus-F. et al. APT : Cariou et al., Diabetes Care 2011; Staels et al., Hepatology 2013, Ratziu et al., Gastro 2016

20 Kernrezeptoren als therapeutische Targets bei NAFLD/NASH Fuchs C, Traussnigg S & Trauner M, Semin Liver Dis 2016; 36: FLINT Trial FXR (FXR - Obeticholic acid) Neuschwander-Tetri et al., Lancet 2015 FXR PPARg PPARa Regulation von Stoffwechsel Entzündung GOLDEN505 Trial (PPARa/d - Elafibranor Ratziu et al., Gastro 2016 PPARa d PIVENS Trial PPARg (PPARg - Pioglitazone) Sanyal et al., NEJM 2010 Cusi et al., Ann Int Med 2016 PPARg FXR Microbiota

21 Pathogenetische Schritte in der Progression von NASH / Fibrose: Neue therapeutische Targets ASK1= apoptosis signal regulating kinase 1 ASK1 Inhibitor Selonsertib STELLAR 3 & 4 Studie FFA Dualer CCR2/CCR5 Antagonist Cenicriviroc CENTAUR Studie CCR= chemokine receptor Modifiziert nach: Weiß et al., Dtsch Arztebl Int 2014;111:447 Kusi et al., Gastroenterology 2012; 142: 711

22 Zsfg.: NAFLD/NASH Therapie 2017 Lifestyle-Modifikation = Basis Therapieziel: Stoffwechsel + Fibrose Umfassende Sicht wichtig (System-KH) Vit. D, TSH, Colo Rx d. Begleit / Grund-KH ~ Rx d. NASH? HLP: Statine (HCC i, Effekt auf NASH?) DM: Metformin (HCC i), Pioglitazon; GLP-1? Art. HT: Sartane (Losartan) Fibrose? Hepatologisch : dzt. Vit. E (LBx, non-dm) Nahe Zukunft: FXR, PPARa/d, Mikrobiom? Fokusierung g Entzündung / Fibrose?; Kombi?

23 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!