Immunonkologie: neue Therapiestrategien für gastrointestinale Karzinomen
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- Götz Krämer
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1 Immunonkologie: neue Therapiestrategien für gastrointestinale Karzinomen Prof. Dr. Markus Möhler Universitätsmedizin Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik Der neue Therapieeinsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Melanom und bei Lungentumoren gilt als bahnbrechende Therapieinnovation der letzten Jahre. Hierdurch wurde die Renaissance von immunvermittelten Behandlungskonzepte gegen Karzinome eingeleitet. Nachdem Anfang der 1990er-Jahre im Melanom die ersten humanen, tumorassoziierten Antigene (TAA) entdeckt worden waren und der Einsatz von autologen, tumorzell-spezifischen zytotoxischen CD8+ T-Lymphozyten möglich wurde, zeigte sich jedoch schnell, dass die Aktivierung des Immunsystems über TAA nicht ausreicht, um in vielen Patienten eine kräftige und beständige antitumorale Immunantwort zu induzieren. Als Resistenzmechanismen wurden schnell Immune escape -Mechanismen wie Antigenverlust, Hochregulation von regulatorischen T- Zellen (T-regs) oder Tumor-induzierte Schaffung einer protektiven Mikroenvironment beschrieben. Dagegen konnte die verstärkte Ausreifung und Aktivierung von Antigenpräsentierenden Zellen (APC) (wie z.b. Dendritische Zellen; DC) zur verbesserten Immunantwort führen. Die neuen Studienergebnisse mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-CTLA-4- Antikörpern Ipilimumab und Tremelimumab sowie Anti-PD-1 bzw. PD-L1- Antikörpern belegen vor allem die Intensivierung der lokalen Immunantwort. Während die hemmenden Antikörper für CTLA-4 offensichtlich im lymphatischem Gewebe die bessere Aktivierung von T-Zellen über APC vermitteln, hemmen die PD-1-Antikörper assoziierte Signalwege im Tumor-Mikroenvironment zur besseren Wirkung von Effektor-T-Zellen und blockieren die Tumor-vermittelte Immunblockade. Neben den PD-1 gerichteten Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab (beide bereits in den USA zugelassen) werden neue, gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete Antikörper (z.b. MPDL3280A, Avelumab, MEDI-4736, AMP- 224, etc.) allein oder in Kombination bei vielen, auch gastrointestinalen Tumorarten entwickelt. Gerade beim fortgeschrittenen Magenkarzinom zeigen diese Antikörper 1
2 in Phase I Studien erste positive Ergebnisse und werden in Kürze in Phase III Zulassungsstudien erprobt. Auch wenn immunhistochemische Biomarker, wie z.b. der Nachweis von PD-L1 im Tumor selbst oder der direkten Tumorumgebung als Companion Diagnostic weiter evaluiert und etabliert werden müssen, zeigen erste Analysen im Melanom, dass PD-L1 negative Tumoren von der Kombination zweier Checkpoint-Inhibitoren eher profitieren, um das tumor-immunsuppressive Milieu besser zu überwinden. Bisher fehlten jedoch gezielte und validierte molekulare Marker, um die Immuntherapie zu personalisieren. Am Samstag, 30. Mai 2015 stellte nun Dr. Dung Le aus Baltimore (ASCO 2015, LBA100) die bahnbrechenden Ergebnisse der ersten Studie zur Korrelation einer Immuntherapie mit gezielten genetischen Markern zur DNA-Mismatch-Reparatur (MMR Mangel) vor, die am gleichen Tag im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden. Der MMR Mangel ist eine etablierte, aber meist seltene Form der genetischen Instabilität in vielen Krebsarten, gekennzeichnet durch den Funktionsverlust der MMR, wie v.a. bei den hereditären Kolonkarzinomen (HNPCC). Diese Investigator-initiierte (IIT) Phase-2-Studie des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center (Arbeitsgruppe Vogelstein) analysierte Pembrolizumab in 48 auswertbaren, stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs (CRC) und anderen soliden Tumoren. In der MMR-defizienten (MMR-) CRC-Gruppe wurden eine objektive Ansprechrate (ORR) von 62% (n = 8/13) und ein Krankheitskontrollrate (DCR) von 92% erreicht, während in der MMR-funktionsfähigen (MMR+) CRC- Gruppe keine einzige ORR (n = 0/25) und die DCR nur bei 16% erreicht wurde. Zum Zeitpunkt der Analyse wurden das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) für MMR- CRC Patienten deutlich >9 Monate und statistisch noch nicht erreicht, während die MMR+ CRC nur ein kurzes PFS von 2,3 Monaten und OS von 7,6 Monate zeigten. Auch bei anderen MMR- Tumorpatienten war die ORR 60% und die DCR 70%. Die Nebenwirkungen (>10%) waren im Einklang mit zuvor berichteten Daten zur Sicherheit von Pembrolizumab mit Hautausschlag (17%), Pankreatitis (15%), und Thyreoiditis / Hypothyreose (10%). 2
3 Wie ist nun diese verstärkte immunantwort in diesen selten MMR- Tumoren zu erklären? DNA-Mismatch-Reparatur (MMR) ist ein Prozess, genetische Fehler während der DNA-Replikation im Organismus zu erkennen und zu reparieren. Üblicherweise haben durchschnittliche Tumoren haben nur wenige Mutationen; während jedoch Tumoren mit DNA MMR-Mangel Tausende von Mutationen aufweisen, auch in repetitiven DNA Regionen, die auch als Mikrosatelliten und daher als Mikrosatelliten instabil (MSI) und als "MSI hoch bezeichnet werden. Diese DNA-MMR-defiziente Tumoren produzieren offensichtlich durch fehlerhaft abgelesenen DNA-Leserahmen viele immunologisch auffällige Proteine, die als nicht-selbst erkennbare Antigene das Immunsystem restimulieren und gegen den Tumor triggern. Damit bieten diese Checkpoint-Inhibitoren neue Therapiemöglichkeiten für die MMRdefizienten CRC Untergruppen. So finden sich DNA MMR-defiziente Tumoren in ~etwa % in Stadium II, 10% im Stadium III und < 5 % im Stadium IV. Der MMR-Mangel findet sich vor allem bei den erblichen HNPCC Darmkrebserkrankungen (Lynch-Syndrom). Es ist daher schon jetzt sinnvoll, Patienten mit diesen genetischen Subtypen für klinische Studien mit Checkpoint- Inhibitoren zu sammeln und zu selektionieren, da Firmen in Kürze gezielt Phase III Zulassungsstudien ausrichten werden. Nicht alle Tumoren sind jedoch von Anfang für eine Immuntherapie angehbar. Wie z.b. beim relativ resistente Pankreaskarzinom werden zur Verbesserung der initiierenden Immunantwort und Steigerung der Ansprechraten weitere innovative Kombinationen der Checkpoint-Modulation notwendig sein, um entweder mit gezielten Vakzinen oder auch unspezifischen zytotoxischen oder radioonkologischen Therapien (Chemotherapie, Bestrahlung, TACE, SIRT, onkolytischen Viren etc.) vermehrt neue TAA in Tumorzelllysaten freizusetzen, um so das Immunsystem umzuorientieren und zu verstärken. Parallel werden Erhaltungsstrategien mit klassischer Chemotherapie (wie z.b. TLR9-Agonsiten, IMPALA-Studie beim CRC) eingesetzt. Zur Optimierung der immunvermittelten Tumorkontrolle sind ferner alternative Kombinationspartner wie Antikörper-modulierende, co-inhibitorische bzw. co-stimulatorische Agonisten z.b. aus der TNF-Rezeptor-Familie von Interesse, die sich allerdings noch in der frühen klinischen Entwicklung befinden (z.b. OX40, CD137, CD27). 3
4 Die Analysen dieser verschiedenen immunologischen Therapieansätze bedürfen zahlreicher weitergehenden, prospektiven klinischer Studien, v.a. auch im Rahmen von Investigator-iniitierten Studien z.b. in nationalen oder internationalen Netzwerken wie der AIO oder EORTC. Literatur bei Verfasser 4
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